Radioterapia de metástases cerebrais

A incidência de metástases cerebrais aumenta proporcionalmente ao tempo de sobrevivência prolongado, o que piora significativamente o prognóstico. As técnicas de radioterapia com modulação de intensidade podem poupar o hipocampo.

Os avanços na terapia de tumores primários aumentaram o controlo extracerebral local dos tumores e a esperança de vida do paciente. A incidência de metástases cerebrais aumenta proporcionalmente ao tempo de sobrevivência prolongado. São os tumores cerebrais malignos mais comuns e a sua ocorrência agrava significativamente o prognóstico.

Para a selecção de um tratamento individualizado de metástase, é necessária uma avaliação do prognóstico, da carga tumoral intra e extracrania, bem como do estado geral do paciente. Em muitos casos de múltiplas metástases sintomáticas, o único objectivo primário do tratamento é a melhoria ou eliminação dos sintomas neurológicos. Este facto deve ser tido em conta através de uma duração de terapia correspondentemente curta com um rápido início de acção, a fim de assegurar a melhor qualidade de vida possível. Dependendo da situação clínica global, uma melhoria em parte considerável da qualidade de vida pode ser conseguida em cerca de 80 %. No entanto, a indicação de terapia torna-se cada vez mais relativa com a progressão da doença subjacente e a rápida deterioração crescente da condição geral. Se o prognóstico for pobre e a esperança de vida for de apenas algumas semanas, a radioterapia pode ser dispensada a favor de medidas de apoio apenas a fim de preservar a qualidade de vida [1]. Por outro lado, no caso de lesões únicas ou poucas e doença extracerebral controlada e, portanto, de prognóstico favorável, deve procurar-se um controlo local permanente através de uma terapia intensificada.

As opções de tratamento radioterapêutico para metástases cerebrais incluem radiação de todo o cérebro com ou sem aumento de dose focal, bem como técnicas estereotáxicas incluindo modulação de intensidade (IMRT) e radioscirurgia. Esta última pode ser a única forma de terapia, mas também pode ser combinada com radiação de todo o cérebro ou ressecção microcirúrgica. Estas técnicas também oferecem novas opções de tratamento após a radiação do cérebro inteiro e novas ou progressivas metástases cerebrais.

Métodos terapêuticos

Irradiação do cérebro inteiro: Os pacientes com múltiplas metástases que não são candidatos a cirurgia ou radiação estereotáxica recebem geralmente irradiação paliativa do cérebro inteiro como parte do seu tratamento. Os colectivos não seleccionados com tumores primários de diferentes histologias beneficiam apenas moderadamente em termos de tempo de sobrevivência. A sobrevida média é entre 3 e 6 meses, e apenas cerca de 10 a 15% dos pacientes vivem mais de um ano.

Todo o conteúdo do crânio é tratado com raios X de alta energia ou raios gama através de campos laterais (Fig. 1) . Doses de 30 Gy em 10 ou 20 Gy em 5 fracções são equivalentes [2].

Os sintomas clínicos dos efeitos agudos da radiação no cérebro correspondem geralmente aos de um aumento da pressão intracraniana. Podem ocorrer dores de cabeça, vómitos e até distúrbios de consciência. Os danos subagudos são, na sua maioria, não específicos, tais como abrandamento, concentração/memória reduzida e sonolência. O espectro clínico da toxicidade tardia varia de défices neuropsicológicos discretos a défices neurológicos e necrose cerebral. No caso da irradiação de todo o cérebro, doses individuais mais elevadas conduzem, em particular, ao desenvolvimento de danos tardios sintomáticos. Uma região particularmente sensível parece ser o hipocampo, cujas células estaminais são responsáveis pela neurogénese e pela manutenção das capacidades cognitivas. A protecção desta estrutura pode reduzir significativamente as perdas intelectuais após a radiação de todo o cérebro [3]. Técnicas modernas como a IMRT (radioterapia de intensidade modulada) permitem isto através da modulação fina da distribuição das doses. Por exemplo, as subdoses específicas podem ser feitas em estruturas críticas como o hipocampo (Fig. 2A e 2B). As irradiações focalizadas de volumes menores, por exemplo, sob a forma de radiocirurgia, são mais bem toleradas [4,5].

Irradiação cerebral total em combinação com cirurgia ou radiocirurgia: A ressecção de metástases pode levar a um alívio rápido dos sintomas neurológicos, pressão intracraniana e requisitos de esteróides, especialmente em grandes lesões com edema extensivo. A irradiação adjuvante de todo o cérebro após terapia local, seja ressecção ou radiocirurgia, destina-se a destruir os resíduos microscópicos locorregionais ou cerebrais distantes. Patchell [6] foi também capaz de mostrar que apesar da ressecção completa por MR-tomografia comprovada, a radiação pós-operatória melhorou muito significativamente o controlo local. A taxa de recorrência cerebral foi reduzida de 46% para 10% a nível local e de 70% para 18% a nível distante. Embora não houvesse benefício de sobrevivência, significativamente menos pacientes morreram de sequelas neurológicas. Os mesmos resultados foram obtidos num ensaio aleatório da fase III conduzido pela EORTC (22952-26001). Os pacientes estavam em bom estado geral e sofriam de tumores sólidos. Após ressecção ou radiocirurgia de 1 a 3 metástases cerebrais, realizou-se a aleatorização para irradiação de todo o cérebro com 30,0 Gy em 10 fracções ou apenas o controlo por imagem. Embora os pacientes recrutados tivessem uma doença sistémica estável e fossem assim mais susceptíveis de beneficiar da irradiação de todo o cérebro, mais uma vez não houve benefício de sobrevivência [7]. Uma meta-análise [8] também não encontrou qualquer benefício de sobrevivência após terapia combinada no grupo de pacientes com 1 a 4 metástases, um KPS de 70 ou superior e uma idade de 50 anos ou inferior.

A radiação em grande volume pode reduzir a qualidade de vida e as capacidades cognitivas. No estudo EORTC [9] e outros, observou-se uma fadiga mais pronunciada e um funcionamento físico e cognitivo ligeiramente reduzido como consequência da terapia. Após a ressecção completa de um número limitado de metástases, a radioterapia adjuvante de cérebro inteiro deve, portanto, ser indicada de forma muito restritiva.

Técnicas de radiação estereotáxica: A radiocirurgia estereotáxica e a radiação estereotáxica fraccionada têm sido utilizadas com sucesso durante muito tempo. Estas são técnicas altamente precisas que utilizam coordenadas estereotáxicas para aplicar feixes ionizantes extremamente focalizados num volume de tecido definido com precisão. O objectivo é destruir o tecido tumoral proliferante e ao mesmo tempo poupar de forma óptima as estruturas nervosas adjacentes. Indispensável para isto é uma delimitação tridimensional do volume alvo e das estruturas de risco com base em conjuntos de dados de CT ou MRI estereotáxica de alta resolução. As metástases cerebrais caracterizam-se frequentemente por uma óptima detecção morfológica da imagem e diferenciação na TC e RM, um pequeno volume e uma forma esférica. Oferecem assim boas condições para a melhor viabilidade e tolerabilidade possível da radiocirurgia. Uma queda de dose extremamente acentuada no parênquima cerebral e uma adaptação perfeita da dose prescrita ao contorno do volume alvo (conformação) conduzem à poupa do cérebro saudável. Isto permite a aplicação de doses muito elevadas (18 a 25 Gy), que permitem taxas de controlo local de cerca de 80 a 90% com poucas complicações, mesmo nas chamadas histologias radioresistentes [10].

Contudo, com o aumento do tamanho da lesão, o risco de complicações no tecido cerebral saudável aumenta [11]. Isto resulta numa limitação da radiocirurgia única a um diâmetro máximo de lesão de 3 cm (cerca de 15 ml de volume). As metástases maiores podem ser tratadas de forma equivalente pela chamada radioscirurgia fraccionada em três fracções de 9,0 Gy [12].

Entretanto, os modernos sistemas de planeamento em conjunto com colimadores dinâmicos de micromultileaf também permitem a terapia radioscirúrgica simultânea de múltiplas metástases. Isto permite a aplicação de doses ablativas locais nas lesões individuais com melhor tolerância à irradiação de pequenos volumes. Tecnicamente, são também possíveis aumentos de dose simultâneos em metástases macroscópicas individuais (Fig. 3), para além da poupagem simultânea dos hipocampos. A limitação a um máximo de 3 metástases, que era considerada razoável no passado, já não é válida. Os pacientes com até mais de 10 metástases também beneficiam da radiocirurgia [13]. O volume total das lesões parece ser mais decisivo para a toxicidade.

Reacções agudas devidas a edema podem ocorrer em cerca de 10-40% dentro de 2 semanas e manifestar-se como dores de cabeça, náuseas com vómitos, convulsões ou agravamento de défices neurológicos pré-existentes. Estas reacções são geralmente reversíveis por esteróides. As complicações crónicas são hemorragias e radionecrose (1 a 17%).

Um aumento transitório do tamanho da lesão irradiada com edema mais extenso e efeito de massa é ocasionalmente encontrado após 1 a 3 meses e não pode ser distinguido da verdadeira progressão do tumor. Em pacientes que muitas vezes têm poucos ou nenhuns sintomas, uma verificação por imagem deve ser realizada primeiro antes das medidas terapêuticas invasivas (Fig. 4).

Radiação estereotáxica após ressecção: Após ressecção de metástase, a radiocirurgia estereotáxica única ou fraccionada do leito de metástase pode melhorar o controlo local. No entanto, um prolongamento da sobrevivência é tão pouco esperado como o da radiação pós operatória de todo o cérebro. As doses individuais mais elevadas aumentam o risco de radionecrose em comparação com a irradiação de todo o cérebro. Além disso, verificou-se um aumento da incidência de semeadura leptomeníngea regional [14].

Re-radiação: No tratamento de metástases recorrentes, a re-irradiação é novamente capaz de alcançar uma melhoria significativa do tempo de sobrevivência e da qualidade de vida neurológica. Taxas de controlo locais superiores a 80% e tempos médios de sobrevivência de até 10 meses são alcançáveis [15]. A reirradiação das mesmas metástases também é possível com um risco moderado de efeitos secundários [16]. Estas medidas podem evitar a necessidade de radiação de todo o cérebro durante um período de tempo mais longo.

Mensagens Take-Home

A radiação de todo o cérebro ainda tem o seu lugar em casos de múltiplas metástases e mau prognóstico.
As técnicas de modulação de intensidade permitem uma redução do défice cognitivo através de uma poupa hipocampal.
Após a ressecção, a irradiação estereotáxica do leito metastásico pode melhorar o controlo local.
Para pequenas, mesmo múltiplas metástases, a radiocirurgia estereotáxica é uma terapia eficaz e bem tolerada, mesmo na primeira linha.
A radiocirurgia fraccionada pode ser utilizada para tratar lesões maiores a fim de reduzir a toxicidade.
Em caso de recidiva (local ou distante), a radiocirurgia estereotáxica também pode ser repetida.

Literatura:

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Tsao M, et al: Uma meta-análise avaliando a radiocirurgia estereotáxica, radioterapia de cérebro inteiro, ou ambas para pacientes que apresentam um número limitado de metástases cerebrais. Cancro 2012; 118(9): 2486-2493.
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