Nos últimos anos, o prognóstico do cancro da mama metastático HER2-positivo foi significativamente melhorado pelo desenvolvimento de novos agentes, tais como o conjugado de anti-corpos (ADC) trastuzumab-deruxtecan e o inibidor de tirosina quinase anti-HER2 tucatinibe. Tanto que até foi apresentada uma abordagem de tratamento curativo no Simpósio do Cancro da Mama de San Antonio 2020. No entanto, especialmente mecanismos de resistência inexplicáveis, metástases do SNC e a escolha da sequência terapêutica certa em fases avançadas ainda colocam grandes desafios na prática clínica diária.
Um olhar sobre a sobrevivência global das pacientes com cancro da mama metastásico HER2-positivo prova que muito aconteceu nos últimos 20 anos. Enquanto a mediana da Sobrevivência Global (OS) em 2001 era pouco mais de 20 meses, em 2019 era mais de 40 meses com uma sobrevivência de 8 anos de 37% [1]. A introdução da terapia com HER2-direccionada para o trastuzumab, pertuzumab e emtansine trastuzumab (T-DM1) foi certamente decisiva para este desenvolvimento. Mas uma melhor selecção dos pacientes e uma detecção mais precoce são também factores importantes que contribuíram para a melhoria do prognóstico, de acordo com Nancy Lin.
Desenvolvimento actual: Revolução na terceira e quarta linhas
Para além do trastuzumab, pertuzumab e T-DM1, foram introduzidos no passado recente outros agentes inovadores HER2-targeting, que são actualmente utilizados principalmente na terapia de terceira e quarta linhas. Nos últimos dois anos, foi estabelecido um padrão de tratamento para pacientes com progressão da doença (visão geral 1).
Onde, em 2018, várias combinações de trastuzumab ou lapatinib-chemoterapia ainda eram utilizadas após o fracasso do tratamento com T-DM1 – muitas vezes por acaso – existem hoje em dia opções mais promissoras. Dependendo do envolvimento intracraniano, comorbilidades e preferências, aplica-se primeiro o trastuzumab-deruxtecan ou o tucatinibe. Após a terapia de primeira linha com trastuzumab/pertuzumab combinada com quimioterapia de taxano, segue-se o tratamento de segunda linha com T-DM1 como antes. Se isto falhar, as novas substâncias activas são utilizadas alternadamente. O resultado final é que o padrão de cuidados foi alargado de duas para quatro linhas ao longo dos últimos dois anos – com efeitos duradouros no resultado clínico.
No centro deste desenvolvimento positivo está a investigação sobre o trastuzumab-deruxtecan e o tucatinibe. Trastuzumab-deruxtecan é um conjugado antidroga (ADC) que consiste em três componentes. Um inibidor de topoisomerase I permeável à membrana extremamente potente é acoplado por um ligador clivável a um anticorpo monoclonal com a mesma sequência de aminoácidos que o trastuzumab. A meia-vida do conjugado intacto é de seis dias. Em estudos clínicos, foi demonstrada uma taxa de resposta objectiva de cerca de 60% em doentes pré-tratados com T-DM1, mas até à data não existem estudos aleatórios [2].
A utilização do tucatinibe, por outro lado, está a ser examinada no ensaio HER2CLIMB controlado aleatoriamente [3]. A adição do inibidor selectivo de tirosina quinase HER2 à terapia com trastuzumabe e capecitabina aumentou a sobrevivência mediana sem progressão de 5,6 para 7,8 meses e a sobrevivência mediana global de 17,4 para 21,9 meses. Embora faltem dados a longo prazo, estes primeiros resultados são promissores tendo em conta o prognóstico extremamente pobre após a progressão sob T-DM1.
Para além do trastuzumab-deruxtecan e do tucatinibe, há numerosas outras substâncias no gasoduto. Estes variam desde o anticorpo monoclonal alvo HER2 margetuximab a conjugados de antitoxinas como SYD985 a combinações com imunoterapia ou inibidores CDK4/6 (visão geral 2) . Resta saber se estas abordagens irão moldar o tratamento do carcinoma da mama metastático HER2-positivo no futuro. Em todo o caso, não há falta de inovação.
Metástase do SNC em foco
Na sua apresentação, Nancy Lin salientou repetidamente a importância da metástase do SNC. Porque embora o prognóstico do cancro da mama metastásico HER2 positivo tenha melhorado significativamente, o número de metástases cerebrais não diminuiu e não foi reduzido por terapias adjuvantes HER2 até à data. Embora a introdução do T-DM1 tenha reduzido a taxa de recorrência global, não teve qualquer efeito sobre as recorrências do SNC, que ainda representam uma grande proporção das primeiras recorrências [4]. É impressionante que o risco de metástase cerebral aumente continuamente com a duração da doença, aparentemente sem atingir um planalto. Este facto sublinha a importância de desenvolver opções terapêuticas e medidas preventivas.
Actualmente, o papel dos inibidores da tirosina quinase HER2, como o lapatinibe e o neratinibe, no tratamento de doentes com metástases do SNC, está a ser investigado em particular. Em combinação com capecitabina, são mostradas taxas de resposta do SNC entre 18 e 66% com prolongamento da sobrevivência sem progressão (PFS) por cerca de dois meses, dependendo do pré-tratamento [5]. Tucatinibe parece proporcionar maiores benefícios em termos de sobrevivência global e taxa de recaída do SNC em comparação com o lapatinibe e o neratinibe.
Por exemplo, no ensaio HER2CLIMB controlado aleatoriamente, o CNS-PFS dos doentes com metástases cerebrais activas tratados com tucatinibe foi de 9,5 meses em comparação com 4,1 meses no braço de controlo [6]. Os conjugados anti-corpos na combinação certa poderiam também desempenhar um papel no tratamento do cancro da mama HER2 positivo com metástases do SNC no futuro, apesar do seu tamanho, de acordo com Nancy Lin. Em 2020, por exemplo, foram publicados resultados correspondentes sobre a utilização do ADC T-DM1 [7]. O Trastuzumab-deruxtecan também poderia ser utilizado aqui – uma abordagem que está actualmente a ser investigada.
A combinação de conjugados de anti-corpos com inibidores de tirosina quinase HER2 é potencialmente promissora. Até agora um sonho do futuro, dois estudos estão agora em curso para testar precisamente esta ideia básica. Enquanto o ensaio HER2CLIMB está a analisar a combinação de T-DM1 com tucatinibe, o ensaio TBCRC 022 está a analisar a combinação de T-DM1 e neratinibe.
Bloqueio duplo HER2?
Para além da metástase do SNC, a escolha da sequência terapêutica óptima é também um grande desafio – especialmente com o desenvolvimento contínuo de novos agentes e, portanto, uma maior escolha de substâncias. No San Antonio Breast Cancer Symposium , Nancy Lin concentrou-se na utilidade do duplo bloqueio HER2 após a progressão da doença. Ela salientou que, por exemplo, a combinação do trastuzumab e do lapatinibe TKI poderia trazer benefícios clínicos. A continuação do tratamento de trastuzumab/pertuzumab em paralelo com a terapia TKI é superior apenas ao tratamento TKI.
Embora haja uma clareza crescente sobre este ponto, muitas outras questões permanecem sem resposta. Assim, há uma falta de dados claros sobre a utilização sequencial de diferentes inibidores de tirosina quinase, também no que diz respeito a potenciais resistências cruzadas.
Sonhos do futuro: Paragem terapêutica e abordagens curativas
Com o número crescente de sobreviventes de longa duração, coloca-se a questão de saber se e quando o tratamento oncológico pode ser interrompido durante o curso. Ou, para o dizer de forma mais provocadora: Alguns dos pacientes estão curados? Na análise a longo prazo do estudo CLEOPATRA, um quarto dos participantes ainda não teve qualquer recaída após oito anos de tratamento de primeira linha [1]. No HER2+ cancro da mama, ainda há uma falta de marcadores adequados para a recorrência da actividade da doença – comparável à doença residual mínima na leucemia – para assegurar que a terapia seja interrompida com o menor risco possível. Tal parâmetro está actualmente a ser procurado e, segundo Lin, poderia abrir o caminho para uma vida sem terapia para as pessoas afectadas num futuro próximo [8].
Uma abordagem curativa primária também é possível devido aos avanços actuais, disse o perito. Especialmente nos carcinomas de mama metastáticos HER2-positivos não tratados, os chamados casos de novo, uma cura é realista. Isto seria portanto considerado para 40% das pacientes com cancro da mama metastásico positivo HER2. Por exemplo, a terapia de sequência com THP (docetaxel, trastuzumab e pertuzumab) seguida de TDM-1/tucatinib, trastuzumab-deruxtecan, métodos locais e terapia de manutenção com HP (trastuzumab e pertuzumab) e tucatinibe durante um ano é uma possibilidade.
Mesmo que ainda haja um longo caminho a percorrer antes de a cura e a terapia serem interrompidas, estas estão ao nosso alcance graças aos rápidos desenvolvimentos dos últimos anos. Lin previu mesmo mudanças fundamentais na terapia do carcinoma da mama metastático HER2-positivo para a próxima década e descreveu a investigação actual como sendo o estabelecimento de tendências no final da sua palestra. Ficamos atentos.
Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium 8-11.12.2020, ES7 Sessão Educativa “Tratamento do cancro de mama metastático positivo HER2 – avanços e desafios”, Nancy Lin (Dana-Faber Cancer Institute Harvard Medical School)
Literatura:
- Swain SM, et al: Pertuzumab, trastuzumab, e docetaxel para cancro de mama metastásico positivo HER2 (CLEOPATRA): resultado de um estudo de fase 3 duplo-cego, aleatorizado, controlado por placebo. Lancet Oncol 2020; 21(4): 519-530.
- Modi S, et al: Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382(7): 610-621.
- Murthy RK, et al: Tucatinibe, Trastuzumab, e Capecitabine para o HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382(7): 597-609.
- von Minckwitz G, et al: Trastuzumab Emtansine for Residually Invasive HER2-Positive Breast Cancer (Trastuzumab Emtansine for Residually Invasive HER2-Positive Breast Cancer). N Engl J Med 2019; 380(7): 617-628.
- Freedman RA, et al: TBCRC 022: A Phase II Trial of Neratinib and Capecitabine for Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer and Brain Metastases. J Clin Oncol 2019; 37(13): 1081-1089.
- Lin NU, et al: Eficácia Intracraniana e Sobrevivência com Tucatinib Plus Trastuzumab e Capecitabine para o Câncer de Mama Anteriormente Tratado HER2-Positivo com Metástases Cerebral no Ensaio HER2CLIMB. J Clin Oncol 2020; 38(23): 2610-2619.
- Montemurro F, et al: Trastuzumab emtansine (T-DM1) em doentes com cancro de mama metastástico HER2-positivo e metástases cerebrais: análise final exploratória da coorte 1 da KAMILLA, um ensaio clínico de um braço fase IIIb. Ann Oncol 2020; 31(10): 1350-1358.
- Parsons HA, et al: Sensitive Detection of Minimal Residual Disease in Patients Treated for Early-Stage Breast Cancer. Clin Cancer Res 2020; 26(11): 2556-2564.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(1): 26-27 (publicado 21.2.21, antes da impressão).
