À medida que a doença progride, as células tumorais em variantes leucémicas de linfomas cutâneos de células T espalham-se não só na pele, mas também no sangue e nos gânglios linfáticos. Embora um número crescente de estudos extensivos de sequenciamento apontem para anomalias genéticas, as mutações do condutor ainda não são conhecidas. Um novo estudo identificou o STAT5 como um alvo terapêutico potencial.
Os linfomas cutâneos de células T (CTCL) são um grupo de linfomas não-Hodgkin que têm origem nas células T e afectam principalmente a pele. Mycosis fungoides (Fig. 1) é a forma mais comum e é responsável por cerca de metade de todos os casos. A síndrome de Sézary é um linfoma cutâneo cutâneo eritrodérmico de células T, que afecta principalmente pessoas com mais de 50 anos de idade. Tanto a síndrome de Sézary como as micose fungóides são variantes leucémicas de linfomas cutâneos de células T (L-CTCL). Até agora, a etiologia ainda não foi esclarecida. Embora tenham sido relatadas anomalias com um aumento de material genético nos genes STAT3/5 codificadores do cromossoma 17q em mais de 50% dos doentes com CTCL, não é claro se isto leva a um aumento da actividade oncogénica STAT3 e/ou STAT5 e se é um alvo terapêutico potencial. STAT3 e STAT5 são factores de transcrição para a transformação de células sanguíneas, ou seja, uma espécie de interruptor de luz genética capaz de ligar e desligar os genes.
Alta sensibilidade à inibição do STAT5
Na Reunião Anual da ADF deste ano, foi apresentado um estudo científico que integrou estudos de interferência farmacológica e sequenciação do genoma do cancro para saber mais sobre as consequências funcionais das anomalias cromossómicas do braço 17q e a potencial eficácia do bloqueio JAK-STAT [1]. Para este fim, foi realizada a sequenciação de todo o genoma e células primárias numa coorte de 4 pacientes com síndrome de Sézary e 2 pacientes com micose fungóide leucémica avançada. As análises genómicas revelaram um aumento do número de cópias do cromossoma 17q em 5 de 6 pacientes, o que se correlacionou com um aumento da expressão do STAT3/5 mRNA e dos níveis de proteínas. As análises imuno-histoquímicas das biópsias de pele, que mostraram activação STAT5, apoiam estes resultados.
IQDMA – focar num inibidor STAT5 que ainda é pouco estudado
Estudos funcionais in vitro de diferentes inibidores JAK e STAT mostraram que as linhas celulares CTCL e amostras de pele de pacientes tinham uma alta sensibilidade aos inibidores STAT5. O IQDMA, um inibidor de sinalização STAT5 pouco estudado, mostrou uma selectividade particular para amostras únicas de L-CTCL com ganho cromossómico 17q e está actualmente a ser investigado num modelo de transplante in vivo para potencial eficácia na inibição do crescimento do linfoma na pele.
Em resumo, 17q ganhos são característicos do L-CTCL em fases avançadas e o STAT5 em particular parece actuar como um alvo terapêutico. Um maior desenvolvimento pré-clínico de inibidores específicos STAT5 e a sua validação clínica podem eventualmente contribuir para novas opções de tratamento do L-CTCL.
Congresso: Grupo de Trabalho sobre Investigação Dermatológica 2021
Literatura:
- Dey S, et al: STAT5 é uma vulnerabilidade terapeuticamente recarregável no linfoma cutâneo leucémico de células T. P205, Translational Research ADF Dermatology Awards, Reunião Anual da ADF 6.3.2021
- Deutsche Leukämie- & Lymphomhilfe, DLH-Informationsblatt Haut- Lymphome (DLH info 70 III/2019), www.leukaemie-hilfe.de (último recuperado em 17.05.2021)
- Sociedade Alemã contra o Cancro, www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal (último acesso 17.05.2021)
- Porto AC, et al: Mycosis fungoides: reflectance confocal microscopy e o seu papel no diagnóstico. Appl Cancer Res 2018; 38 (10), https://link.springer.com/article/10.1186/s41241-018-0061-0
DERMATOLOGIE PRAXIS 2021; 31(3): 39 (publicado 1.6.21, antes da impressão).
