Síndrome DRESS - as últimas novidades em termos de diagnóstico e terapia

A síndrome DRESS deve ser considerada como um diagnóstico suspeito, particularmente em doentes que apresentem um novo exantema e febre >38°C nas 2-6 semanas após o início da terapêutica medicamentosa. Os critérios de Shiohara e Bocquet oferecem um auxiliar de diagnóstico. Em casos graves, são necessárias doses elevadas de glucocorticóides para uma terapia eficaz. Nos doentes refractários aos esteróides, devem ser consideradas opções de tratamento alternativas, como os anticorpos anti-IL-5 ou anti-IL-5-R.

A síndrome de hipersensibilidade a medicamentos DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) é rara mas potencialmente fatal. A incidência é descrita em Deuel et al. 1:1000-10.000 exposições a medicamentos [1]. Do ponto de vista fisiopatológico, o desenvolvimento e a ativação de células T específicas dos medicamentos e a desregulação das células T reguladoras desempenham um papel importante [2,3,21] Para além da síndrome DRESS, a pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP) e a necrólise epidérmica tóxica (TEN), bem como a síndrome de Steven-Johnson (SJS), são também classificadas como reacções cutâneas graves aos medicamentos [1]. O que todos têm em comum é o facto de se basearem numa reação imunológica ao fármaco desencadeante, aos seus metabolitos ou a um neoantigénio resultante de interacções entre o fármaco e as proteínas do próprio organismo.

Que sinais clínicos são típicos de DRESS?

O envolvimento da pele é o achado mais comum na síndrome DRESS e ocorre em 99-100% dos doentes, independentemente da idade [2,3]. A erupção cutânea apresenta-se tipicamente como um exantema maculopapular disseminado que envolve o tronco e as extremidades, cobrindo frequentemente mais de 50% da superfície corporal [1–3]. O exantema manifesta-se geralmente 2-6 semanas após a ingestão, em casos raros pode ocorrer após 8 semanas [4]. O edema facial pronunciado ocorre em cerca de um terço dos casos, e a eosinofilia epónima e geralmente marcada (>1,5 G/l) encontra-se em cerca de 70-80% dos casos [1,5]. Se não houver envolvimento da pele, é designada por SHD (síndroma de hipersensibilidade aos medicamentos). Ao contrário da PEGA e da SJS/TEN, a síndrome DRESS geralmente também afecta os órgãos internos [1]. O exantema manifesta-se antes da eosinofilia e do envolvimento de outros órgãos. A progressão da síndrome DRESS é frequentemente grave. A linfadenopatia e a hepatite (transaminases elevadas, hepatomegalia) são comuns, e a nefrite, a pneumonite, a cardite ou a tiroidite são também prevalecentes. A taxa de mortalidade é de 10% na literatura especializada, sendo as causas de morte a insuficiência hepática no contexto da hepatite, mas também a insuficiência cardíaca devido ao efeito cardiotóxico da eosinofilia acentuada [1].

Visão geral do diagnóstico

A base de qualquer diagnóstico é uma história clínica cuidadosa. Vários medicamentos podem desencadear a síndrome DRESS, sendo o mais comum [1,5,6]:

Anticonvulsivantes (por exemplo, fenitoína, carbamazepina)
Allopurinol
Dapsone
Antibióticos (por exemplo, tetraciclinas)

Ao fazer a história da medicação, é importante registar todos os medicamentos tomados e inquirir sobre a relação temporal entre a duração da terapêutica com os respectivos medicamentos e o início da reação medicamentosa [7]. Devem também ser investigadas quaisquer reacções alérgicas anteriores a substâncias de pequenas moléculas, incluindo possíveis alergénios de contacto. Os valores de inflamação (PCR, BSR) devem ser determinados em laboratório e deve ser efectuado um hemograma diferencial. Um laboratório de medicina interna de rotina, com valores hepáticos (transaminases, bilirrubina, rapidez) e parâmetros da função renal (creatinina, ureia com excreção fraccionada, electrólitos) também faz parte do diagnóstico básico [1]. Deve ser excluída uma causa infecciosa ou virológica (por exemplo, primo-infeção por VIH, lues, mononucleose ou hepatite viral). Para tal, são necessárias hemoculturas repetidas. O HHV6/7 e outros vírus do herpes podem ser reactivados como parte da síndrome DRESS [1]. Por conseguinte, uma PCR ou serologia positiva para o HHV6/7 aumenta a probabilidade de diagnóstico. A determinação de ANA, ANCA e fator reumatoide serve para excluir uma génese autoimune. Por último, mas não menos importante, uma biopsia rápida das eflorescências também faz parte do diagnóstico, por exemplo para excluir diagnósticos diferenciais dermatológicos auto-imunes e infecciosos (especialmente dermatoses bolhosas/pustulosas) [1].

Retire lentamente os corticosteróides sistémicos

As recomendações actuais sobre a síndrome DRESS baseiam-se em relatos de casos e opiniões de especialistas. O primeiro passo é interromper a medicação desencadeante [5]. Para um tratamento mais aprofundado, Brüggen et al. uma abordagem adaptada à gravidade [8–10]. Nas formas ligeiras, o foco principal está nas medidas de apoio, como a utilização de esteróides tópicos [9,10]. Nos casos mais graves, estão indicados esteróides sistémicos, embora possam ser necessárias doses elevadas para um tratamento eficaz, por exemplo, sob a forma de injecções intravenosas de metilprednisolona durante vários dias [1]. Devido à longa persistência dos sintomas, o tratamento dura frequentemente semanas. A redução lenta dos esteróides sistémicos é importante, uma vez que a redução rápida está associada a recaídas. O racional terapêutico para a utilização de esteróides é o efeito anti-inflamatório e imunossupressor, que é conseguido através da inibição das células T citotóxicas activadas e da produção de mediadores inflamatórios [11,12].

Considere terapias alternativas em casos refractários aos esteróides

Nos casos de síndrome DRESS grave refractária aos corticosteróides, pode ser considerada a utilização de imunoglobulinas intravenosas, ciclosporina ou anticorpos anti-IL-5 (Ak) ou anti-IL-5-R-Ak, que devem ser indicados por uma equipa experiente [1,9]. Estudos recentes demonstram que o bloqueio do eixo IL-5/recetor IL-5 (R) é uma terapêutica orientada promissora com um bom perfil de segurança. O mepolizumab e o reslizumab têm como alvo a cadeia alfa da IL-5 e o benralizumab tem como alvo a subunidade alfa da IL-5R. Numa série de casos publicada em 2024 (n=14), a utilização de mepolizumab, benralizumab ou reslizumab obteve uma rápida melhoria clínica e supressão da eosinofilia e uma redução dos corticosteróides em 93% dos casos [13]. Foram necessárias duas ou mais doses em todos os casos, exceto em dois, com mepolizumab (dose: 100-600 mg) ou reslizumab (dose de acordo com o peso corporal). Em 4 dos 7 casos tratados com benralizumab, uma dose única de 30 mg revelou-se suficiente.

Congresso: Atualização sobre Alergia e Imunologia

Literatura:

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