Terapia do sistema actual em cancro do pulmão metástático não de pequenas células

Um diagnóstico molecular detalhado é hoje obrigatório para o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). Se uma mutação do condutor estiver presente, o inibidor de tirosina cinase correspondente deve ser utilizado na primeira linha, se possível. Em caso de progressão destes tumores, uma rebiópsia é muito importante para identificar especificamente mecanismos de resistência de carga. Para NSCLC sem uma mutação do condutor, a quimioterapia citotóxica com uma platina continua a ser o tratamento de primeira linha. Na terapia de segunda linha, a imunoterapia é claramente superior aos tratamentos anteriores e pode ser considerada o novo padrão.

Nenhum outro tumor reivindica quase tantas vidas em todo o mundo como o carcinoma do brônquio [1]. O fumo é o factor desencadeante em mais de 80% de todos os pacientes. Na Suíça, a incidência nos homens tem vindo a diminuir ligeiramente nas últimas décadas (actualmente 51/100,000/ano), mas infelizmente observou-se um aumento acentuado nas mulheres devido ao comportamento tabágico (27/100,000/ano) [2]. A incidência de cancro do pulmão de pequenas células tem vindo a diminuir constantemente nos últimos 20 anos e ainda representa 15% de todos os cancros do pulmão. O termo carcinoma de células não pequenas (NSCLC) subsume adenocarcinoma (AC, 45%), carcinoma de células escamosas (PE, 30%) e carcinoma de células grandes (LCC, 10%). A alteração das frequências dos grupos histológicos individuais deve-se, entre outras coisas, à introdução de cigarros filtrantes.

A maioria dos doentes morre da sua doença, em parte porque 38% já têm uma fase metastásica no diagnóstico [3]. No início dos anos 90, o tratamento padrão para o NSCLC metastático era ou “o melhor tratamento de apoio” (BSC) ou a participação num ensaio clínico. Felizmente, isso mudou fundamentalmente. Graças principalmente aos avanços da medicina molecular, está hoje disponível toda uma gama de novas e muito eficazes opções terapêuticas.

Diagnóstico patológico preciso

O diagnóstico histopatológico exacto é decisivo para a escolha da terapia. O termo NSCLC não é suficiente: por um lado, deve ser feita uma distinção entre AC, LCC e PE; por outro lado, as análises moleculares são obrigatórias, pelo menos para todos os AC/LCC, para procurar uma chamada mutação do condutor. Como o diagnóstico é geralmente feito durante uma broncoscopia ou outra pequena biopsia, é um desafio obter material suficiente para todas estas investigações. A ASCO e outras sociedades oncológicas desenvolveram algoritmos para assegurar uma utilização óptima de material valioso de biopsia [4].

Neste contexto, é importante que o diagnóstico também possa ser feito em material citológico. Recentemente, a utilização da “sequenciação da próxima geração” (NGS) tornou possível uma análise molecular abrangente mesmo com pouco material. NGS é certamente a metodologia do futuro [5]. Além disso, novas tecnologias tornam possível determinar alterações genéticas em tumores a partir do ADN livre circulante no sangue periférico (“biopsia líquida”).

Terapia do carcinoma espinocelular

No PE metastásico, a terapia de primeira linha de escolha é uma combinação de uma platina com gemcitabina ou paclitaxel. Esta terapia permite uma sobrevivência mediana de cerca de 10-12 meses, em comparação com 4-6 meses sem terapia ou 8 meses com uma platina e os fármacos citostáticos mais antigos [6]. É importante notar que a quimioterapia também melhora a qualidade de vida em comparação com a BSC. Com tolerância aceitável e pelo menos uma progressão estável do tumor, 4(-6) ciclos são apropriados [7]. Os ensaios aleatórios demonstraram que nem a terapia prolongada nem a terapia de manutenção conduzem a uma melhoria da sobrevivência global (OS) [8]. Cisplatina não demonstrou uma clara vantagem de sobrevivência sobre a carboplatina menos tóxica, mas causa uma taxa de resposta mais elevada [9].

Terapia de adenocarcinomas sem mutação do condutor

Existem três diferenças importantes entre o AC sem mutações e o PE:

1. Um grande ensaio aleatório mostrou que a terapia combinada com uma platina e o ácido fólico análogo pemetrexado é a terapia mais eficaz, tanto em termos de taxa de resposta como de SO. A superioridade do pemetrexado no AC sobre o gemcitabine e os taxanos também foi demonstrada noutros estudos [6,10].
2. Em pacientes que mostram um curso estável ou uma resposta inferior a quatro ciclos desta terapia, pode ser considerada a terapia de manutenção com pemetrexia isolada. Isto pode melhorar tanto o PFS (sem progressão) como o SO, com SO durante um ano com esta terapia  (13,9 meses) [11]. Menos comum é a “manutenção do interruptor”, em que o paciente recebe uma nova substância durante a terapia de manutenção. As substâncias efectivas são erlotinibe e provavelmente também docetaxel [12,13].
3. A utilização adicional de bevacizumab, um anticorpo monoclonal contra o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), pode melhorar ainda mais a sobrevivência, embora apenas em pequena medida [14].

Pacientes idosos e doentes em estado geral reduzido

Durante muito tempo, não ficou claro como deviam ser tratados pacientes mais velhos e/ou em estado geral reduzido (estado de desempenho ECOG 2-3). Dois importantes ensaios aleatorizados ajudaram aqui. Num estudo EORTC, a monoterapia com umbigo ou gemcitabina foi comparada com o tratamento combinado com carboplatina e paclitaxel em pacientes com mais de 70 anos de idade em boa saúde geral. A terapia combinada causou uma melhoria significativa na OS de 6,2 para 10,3 meses [15]. Do mesmo modo, num estudo comparando a monoterapia com a pemetrexagem com uma combinação de carboplatina e pemetrexagem em pacientes com saúde geral deficiente (estado de desempenho ECOG de 2). Mais uma vez, a terapia combinada foi significativamente melhor (OS mediana 5,3 vs. 9,3 meses) [16]. Tendo em conta a situação individual de cada paciente, uma terapia combinada deve ser orientada para sempre que possível.

Adenocarcinomas com mutação do condutor

Se for detectada uma mutação do condutor, a estratégia terapêutica muda fundamentalmente. Para estes tumores raros, existem inibidores específicos de tirosina quinase (TKIs) que proporcionam uma alta taxa de resposta (60-80%) e um PFS longo com uma tolerabilidade relativamente boa. Uma lista actualizada das mutações mais importantes pode ser encontrada em www.mycancergenome.org. A frequência das mutações individuais é mostrada na Figura 1.

Mutação EGFR

A activação das mutações do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) ocorre principalmente nos exon 19 e 21. Para tumores com uma eliminação no exon 19, o EGFR TKI de escolha é afatinibe porque foi o único TKI a mostrar um benefício de SO sobre a quimioterapia de primeira linha num ensaio aleatório, embora tenha sido permitida uma mudança para um TKI em caso de progressão no braço da quimioterapia [17]. O afatinibe causa frequentemente diarreia e toxicidade cutânea. Para mutações no exon 21 (mais frequentemente a mutação pontual L858R), o erlotinibe ou gefitinibe também são opções estabelecidas. As raras mutações no exon 20 estão geralmente associadas à resistência primária aos TKIs actualmente disponíveis.

Apesar de uma PFS mediana de cerca de um ano sob TKI, todos os pacientes desenvolvem resistência e progressão da doença. Em quase 50% de todos os casos de resistência, a mutação do porteiro T790M é a causa da progressão. O novo osimertinibe TKI está agora disponível contra esta mutação com uma taxa de resposta de pelo menos 60% e um PFS de dez meses, mesmo após tratamento anterior com um TKI padrão [18]. Alguns pacientes que se tornam resistentes ao osimertinib têm outra mutação de porteiro chamada C797S. Contudo, ainda não estão disponíveis TKIs contra esta mutação [19].

Outros mecanismos de resistência são a transformação em carcinoma de pequenas células, que depois também tem de ser tratado como tal, ou a ocorrência da amplificação do MET. Estão também disponíveis TKIs específicos para amplificações MET, incluindo o crizotinib, que também é eficaz contra o ALK-positivo NSCLC. Uma rebiopsia após a progressão é absolutamente recomendada devido às importantes consequências terapêuticas!

Quase todos os pacientes com uma mutação EGFR também recebem quimioterapia convencional durante o curso da doença; a terapia de escolha neste caso é também uma platina e pemetrexada, como na AC sem uma mutação do condutor.

Tradocação ALK

4-7% de todas as CA têm uma translocação do gene “activado no linfoma cinase” (ALK). Há uma série de TKIs contra estes tumores raros. O Crizotinib é aprovado como terapia de primeira linha: conduz a uma taxa de resposta de >70% e a um PFS de 10,9 meses [20]. O desenvolvimento da resistência é também inevitável com as mutações ALK, mas muito mais heterogéneo do que com as mutações EGFR. Cerca de 50% dos pacientes permanecem dependentes da via de sinalização ALK (entre outras coisas, devido à mutação de resistência da ALK); nos outros pacientes, há uma activação parcial das vias de sinalização alternativas.

Na terapia de segunda linha, o ceritinibe e o alectinibe provaram o seu valor com taxas de resposta de cerca de 60% e um PFS de cerca de sete meses em ensaios de fase II [21,22]. O efeito secundário mais importante do ceritinibe é a náusea. O Alectinib mostra uma eficácia muito boa no CNS, onde as metástases são mais frequentemente localizadas em AC ALK-positivo. Na resistência secundária, a mutação de resistência mais importante é a mutação G1202R, contra a qual tanto o ceritinibe como o alectinibe são ineficazes. Foram observados resultados promissores nestes tumores com lorlatinibe, um ALK-TKI de terceira geração [23]. Se a quimioterapia for necessária, a pemetrexagem e a platina são também utilizadas para o NSCLC comutado por ALK.

Translocação ROS1

A translocação ROS1, uma alteração genética muito rara, ocorre em cerca de 1,5% de toda a CA. O Crizotinib é tão eficaz como o ALK-positivo AC e é, portanto, utilizado como terapia de primeira linha (embora ainda não esteja aprovado para tal) [24]. O ceritinibe e o alectinibe não têm efeito contra o ROS1, enquanto que o lorlatinibe é eficaz.

Sobreexpressão MET

O “factor de transição mesenquimal-epitelial” (MET) oncogénico é o receptor do “factor de crescimento hepatocitário” (HGF). A sobreexpressão ou amplificação MET é um mecanismo de resistência secundária relativamente comum sob terapia EGFR-TKI (5-20%), mas estas alterações também ocorrem em NSCLC não tratado (2-4%). Para amplificações MET ou as mais raras mutações exon 14 saltam, tanto o crizotinibe como o cabozantinibe são eficazes TKIs [25,26]. Novos TKIs, incluindo INC280, estão actualmente a ser investigados em ensaios clínicos.

Mutações com significado ainda pouco claro

Muitos NSCLC e especialmente AC têm outras mutações raras cujo significado terapêutico ainda não é claro, tais como as mutações BRAF e HER2 e as translocações RET e NTRK1 [27,28]. Existem TKIs específicas para todas estas aberrações genéticas, e espera-se que estratégias terapêuticas altamente eficazes possam ser encontradas num futuro próximo.

Uma excepção importante é a mutação KRAS, que é de longe a mutação mais comum em AC (20-25%). Infelizmente, não existem actualmente abordagens terapêuticas para estes. Os pacientes com KRAS-mutated NSCLC são tratados com quimioterapia convencional mas têm um prognóstico geral pior do que outros pacientes.

Imunoterapias

A inovação mais importante dos últimos dois anos é a introdução da imunoterapia. A segunda geração de imunoterapias consiste em anticorpos dirigidos contra a PD-1 ou a sua ligadura PD-L1, levando à activação de células T citotóxicas no tumor. Os ensaios aleatórios no NSCLC de segunda linha demonstraram a superioridade destes inibidores do ponto de controlo imunitário em relação à quimioterapia padrão com docetaxel tanto para PE como para AC [29,30]. Não só alcançaram uma melhor taxa de resposta, como também um PFS e um OS mais longos. Há mesmo a esperança de que uma remissão longa e possivelmente duradoura possa ser alcançada em alguns pacientes. Por exemplo, no PE com nivolumab, o PFS mediano era de 3,5 meses e o OS de 1 ano era de 42% em comparação com 2,8 meses e 21% com docetaxel.

As imunoterapias parecem funcionar melhor para carcinomas induzidos pelo tabaco do que para tumores com uma mutação do condutor. Suspeita-se que a indução dos chamados neo-antigénios pela exposição tóxica ao tabaco desempenha um papel. Estes neo-antigénios oferecem-se ao sistema imunitário como novos pontos de ataque. Os medicamentos mais estudados até agora são o nivolumab (aprovado na Suíça como terapia de segunda linha) e o pembrolizumab.
 

Conclusão

As novas descobertas dos últimos anos melhoraram significativamente o prognóstico do NSCLC. O progresso tanto em TKIs como em imunoterapias tem sido rápido. Um alogritmo terapêutico diferenciado pode ser derivado das novas descobertas (Fig. 2).

Literatura:

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4. Leighl NB, et al: Testes moleculares para selecção de doentes com cancro do pulmão para receptor do factor de crescimento epidérmico e inibidores do linfoma quinase tirosina quinase anaplásica. J Clin Oncol 2014; 32(32): 3673-3679.
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