Terapia dos carcinomas de esófago - uma visão geral

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Os carcinomas de esófago são relativamente raros e representam aproximadamente 1% de todos os tumores malignos a nível mundial. Com base na sua localização, é feita uma distinção entre os tumores cervicais e intratorácicos. Histologicamente, manifestam-se como carcinomas escamosos de células e adenocarcinomas [1]. O carcinoma de células escamosas do esófago é o carcinoma mais comum do esófago a nível mundial e ocorre mais frequentemente na “cintura asiática do cancro do esófago” [2]. Nas nações industrializadas ocidentais, a incidência de adenocarcinomas tem vindo a aumentar de forma constante nas últimas décadas. Entretanto, os adenocarcinomas são aqui responsáveis por 40-50% dos tumores de esófago. O risco de desenvolver cancro do esófago é três a quatro vezes maior para os homens. Na Alemanha, há cerca de 5500 novos casos em homens e 1500 em mulheres todos os anos. Em média, homens e mulheres com a doença têm 67 e 72 anos de idade, respectivamente [3].

Factores e sintomas de risco

Os adenocarcinomas desenvolvem-se geralmente com base na doença de refluxo crónico e a consequente transformação da mucosa em esófago de Barrett [4]. Além disso, o consumo crónico de nicotina, obesidade e acalasia foram identificados como factores de risco [5]. No caso dos carcinomas de células escamosas, foram identificados, em particular, o consumo crónico de nicotina e o consumo excessivo de álcool. Contudo, os danos mecânicos devidos a acalasia, lesões ácidas e alcalinas, bem como radioterapia prévia, podem também predispor ao desenvolvimento de carcinoma espinocelular [6].

Os carcinomas precoces são geralmente assintomáticos. Disfagia ou odynophagia, vómitos recorrentes, náuseas, sensação precoce de plenitude, perda de peso, dor torácica e hemorragia ou anemia gastrointestinal ocorrem geralmente apenas em carcinomas localmente avançados [4].

Encenação

A medida mais importante para o diagnóstico primário do carcinoma de esófago é a vídeo-endoscopia de alta resolução [4]. Além de determinar a localização e extensão do tumor e detectar alterações metaplásicas no esófago inferior, pode ser realizada uma biopsia ao mesmo tempo para confirmar o diagnóstico. Deve ser adicionada uma ecografia endoscópica para avaliar melhor a disseminação local (Tabela 1-3) [7]. Em carcinoma de esófago recentemente diagnosticado, a tomografia computorizada multidetectores com contraste do tórax cervical e abdómen deve ser realizada como padrão [8]. O PET-CT pode ser realizado em particular em tumores localmente avançados (cT2-4 cN+) para excluir metástases distantes se houver uma intenção potencialmente curativa para a terapia ou se o resultado tiver consequências clínicas [9,10]. Se um tumor localmente avançado estiver em contacto com o sistema traqueobrônquico, o estadiamento deve ser alargado para incluir a broncoscopia flexível [11]. A laparoscopia diagnóstica deve ser realizada para tumores localmente avançados (cT3, cT4) do esófago inferior para excluir metástases peritoneais [12].

Terapia

A decisão de tratamento dos carcinomas do esófago deve ser sempre discutida e tomada numa base interdisciplinar, idealmente no âmbito de uma conferência interdisciplinar sobre tumores. Para além dos factores específicos dos tumores, os factores específicos dos pacientes desempenham também um papel decisivo no processo de tomada de decisão. Existem frequentemente comorbilidades específicas da entidade (cardiovascular, pulmonar, hepática) que podem complicar significativamente a terapia. Mesmo tumores potencialmente ressecáveis podem assim ser funcionalmente inoperacionais [13]. Para além de um estado geral reduzido, o estado nutricional do doente é muitas vezes já reduzido [14]. Os cuidados médicos nutricionais dos doentes devem fazer parte integrante dos cuidados interdisciplinares (Fig. 1, 2).

T1a N0 M0 (carcinoma precoce)

A mucosectomia por ressecção endoscópica é considerada o padrão de tratamento do adenocarcinoma pT1 m1-m3 e do carcinoma espinocelular pT1 m1-m2. Para uma avaliação precisa e completa das margens laterais e basais no exame histológico, deve ser realizada uma ressecção em bloco e uma ressecção R0 deve ser destinada a [15]. Em caso de factores de risco como uma ressecção R1 ou uma lesão de Barrett multifocal ou não-ablatável, deve ser realizada uma ressecção cirúrgica. Se for confirmado histologicamente um carcinoma de células escamosas T1m3 ou um tumor T1b após a intervenção, recomenda-se a ressecção cirúrgica com linfadenectomia. A ressecção cirúrgica deve ser discutida no caso de carcinoma G3 confirmado ou na presença de invasão linfática ou venosa ou infiltração submucosa profunda (>500 µm) após ressecção endoscópica [4].

T1b-T2 N0 M0

O tratamento de escolha nesta fase para os carcinomas torácicos é a ressecção cirúrgica com linfadenectomia. Se a ressecção cirúrgica após a ablação endoscópica de um carcinoma de células escamosas T1b sm1-2 for recusada, a radioquimioterapia adjuvante pode ser efectuada como alternativa [16]. Se os pacientes não forem elegíveis para ressecção cirúrgica, pode ser realizada radiochemoterapia curativa intencional (RCT). [17]Nos carcinomas T2 N0, a RCT neoadjuvante pode ser efectuada antes da cirurgia.

T3-4 N0/N+ M0

Os carcinomas esofágicos (células escamosas bem como os adenocarcinomas) devem ser tratados a partir de uma fase cT3 e/ou N+ no âmbito de conceitos multimodais. Para além da cirurgia curativa, o neoadjuvant RCT também está disponível [4]. O ensaio CROSS randomizado (n=368 pacientes) foi capaz de mostrar um benefício global de sobrevivência para a TCR pré-operatória tanto para os escamosos como para os adenocarcinomas. A mediana da sobrevivência global no grupo de doentes tratados pré-operatoriamente foi de 49,4 meses vs. 24,0 meses no grupo de doentes que apenas foram submetidos a ressecção (HR 0,66, 95% CI (0,49-0,87), p=0,003) [18]. Os pacientes receberam radiochemoterapia pré-operatória até 41,4 Gy com quimioterapia semanal concomitante composta por carboplatina (AUC 2) e paclitaxel (50 mg/m² KOF) seguida de cirurgia ou cirurgia isolada. O benefício global de sobrevivência foi mais pronunciado no grupo das células escamosas do que no grupo do adenocarcinoma (PECA: 82 vs. 21 meses, FC 0,48, p=0,007; adeno: 43 vs. 27 meses, FC 0,73, p=0,061). Não houve diferença no número de complicações pós-operatórias. [19,20]As meta-análises confirmaram o benefício da radioquimioterapia neoadjuvante para os tumores escamosos e adenocarcinomas de estádio ≥cT3, o que significa que a RCT pré-operatória combinada seguida de cirurgia é o tratamento de eleição para estes tumores .

Até agora, não houve indicação de terapia adjuvante após a RCT neoadjuvante e cirurgia. Na sequência da publicação do estudo multicêntrico e aleatório de fase III CheckMate 577, esta situação alterou-se [21]. O estudo investigou se a adição de terapia nivolumab adjuvante após a ressecção R0 na ausência de remissão completa patológica após a TCR pré-operatória pode melhorar a sobrevivência. Foi incluído um total de 794 pacientes que foram aleatorizados para receberem nivolumab ou placebo durante um ano após a cirurgia. O principal desfecho foi a sobrevivência sem doenças. Em mediana, isto foi prolongado por nivolumab de 11 para 22,4 meses (HR 0,69; 95% CI 0,56-0,86, p=0,0003). Ambos os subtipos histológicos beneficiaram igualmente, sendo o efeito mais pronunciado nos carcinomas escamosos celulares do que nos adenocarcinomas (HR 0,61 vs. HR 0,75). Não houve diferença no resultado entre os tumores PD-L1 positivos e PD-L1 negativos. O estudo mostrou também que a imunoterapia era fácil de administrar e que a qualidade de vida dos pacientes não se deteriorava em comparação com o placebo. Neste momento, contudo, ainda faltam dados sobre a sobrevivência global. Uma aprovação para nivolumab em terapia adjuvante foi concedida pela Comissão Europeia de Medicamentos em Setembro de 2021. [22]A ASCO emitiu também uma forte recomendação de tratamento para a terapêutica adjuvante com nivolumab após radioquimioterapia neoadjuvante e cancro do esófago completamente ressecado sem remissão patológica completa.

Após a ressecção R1 e sem radioquimioterapia neoadjuvante, pode ser administrada radioquimioterapia pós-operatória para melhorar o controlo local [23].

Os pacientes que são funcionalmente inoperáveis ou cujos tumores são tecnicamente inoperáveis, ou que recusam a cirurgia, devem ser tratados com radiochemoterapia definitiva, independentemente de se tratar de adenocarcinoma ou de carcinoma espinocelular. Relativamente à quimioterapia concomitante à radioterapia, a literatura mostra bons dados para a combinação de carboplatina e paclitaxel, mas alternativamente pode ser utilizada uma combinação de platina e fluoropyrimidina [18,24]. Um artigo francês mostrou recentemente uma eficácia comparável do regime FOLFOX (oxaliplatina + 5-FU) concomitante à radioterapia definitiva em comparação com a quimioterapia concomitante com 5-FU e cisplatina [25]. A radioterapia padrão utilizada na situação pré-operatória com quimioterapia concomitante de carboplatina/paclitaxel também parece ser viável na situação definitiva [26].

Um RCT definitivo deve visar uma dose de radiação de 50,4 Gy. De acordo com os dados actuais do estudo holandês ARTDECO, uma dose mais elevada não melhora o controlo local do tumor nem a sobrevivência global, independentemente do subtipo histológico (células escamosas ou adenocarcinoma) [27].

Para uma cobertura de volume alvo mais conforme e uma melhor protecção dos órgãos em risco (coração, pulmões), a radioterapia deve ser modulada por intensidade (IMRT) [28].

Tumores do esôfago cervical

A terapia padrão para o carcinoma do esófago cervical é a radiochemoterapia definitiva com as especificações de dose acima mencionadas e a terapêutica do sistema. Devido ao aumento das taxas de complicações e perturbações pós-operatórias, a cirurgia não deve ser realizada [29,30].

Cada T, cada N, M1

A primeira escolha na situação metastática é a terapia sistémica, que pode prolongar a sobrevivência do paciente. Contudo, não estão disponíveis estudos de fase III para o carcinoma espinocelular. No entanto, a terapia sistémica é recomendada nas directrizes internacionais [31]. A terapia sistémica deve ser planeada tendo em conta o estado geral, comorbidades, preferência do paciente e toxicidade da terapia. O prognóstico não poderia ser melhorado através da ressecção do tumor primário. Antes do início da terapia sistémica paliativa, a PD-L1 CPS deve ser avaliada como um factor preditivo para a terapia com um inibidor do ponto de controlo imunitário [4]. Na terapia de primeira linha, a quimioterapia deve ser combinada com a imunoterapia [32–34]. Para o carcinoma de células escamosas, a quimioterapia à base de platina/fluoropyrimidina é combinada com pembrolizumab para um CPS ≥10 [4]. Com uma CPS <10, deve ser administrada quimioterapia sistémica paliativa com um derivado de platina em combinação com 5-FU ou taxano [4]. Nos adenocarcinomas, o estatuto HER2 deve ser determinado em adição ao PD-L1 CPS [4]. A terapia do sistema inclui terapia com platina/fluoropyrimidina numa combinação de duas/três drogas para CPS <5 e estado HER2 negativo. Com um PD-L1 CPS ≥5 para nivolumab ou ≥10 para pembrolizumab, a combinação é com um derivado de platina e fluoropyrimidina [4]. Se Her2 estiver sobreexpressa (IHC3+, IHC2+, FISH+), o trastuzumab é adicionado à terapia de primeira linha [35]. A radioterapia percutânea ou braquiterapia para terapia sistémica pode ser considerada se estiverem presentes sintomas locais (hemorragia, estenose, compressão) [36]. A implantação endoscópica de stents metálicos pode ser realizada para alívio rápido da disfagia, embora a radioterapia percutânea simultânea após a implantação de stents metálicos deva ser evitada, uma vez que está associada a uma maior taxa de complicações [31,37].

Mensagens para levar para casa

Padrão de tratamento para adenocarcinoma T1 m1-m3 e carcinoma espinocelular T1 m1-m2: mucosectomia por ressecção endoscópica. No caso de factores de risco (incluindo R1, lesões de Barrett não removíveis) –> ressecção cirúrgica.
Melhoria do prognóstico através do tratamento de carcinomas de esófago localmente avançados no âmbito de conceitos de terapia multimodal (neoadjuvante RCTx + cirurgia).
Em células escamosas e adenocarcinoma do esófago após radioquimioterapia neoadjuvante e ressecção completa (R0) sem remissão patológica completa –> imunoterapia de consolidação independentemente do estatuto PD-L1.
Para carcinoma espinocelular metastático distante: quimioterapia à base de platina, em primeira linha também em combinação com inibidores de pontos de controlo (PD-L1 CPS ≥10).
Para adenocarcinomas metastáticos distantes: quimioterapia combinada com imunoterapia (PD-L1 CPS ≥5) ou positividade HER-2. [Trastuzumab]
Em caso de radioterapia em neoadjuvante, intenção definitiva ou paliativa: dispensa de implantação de stent metálico.

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