Terapia estratificada para a desordem bipolar

A estratificação dos pacientes e das fases de tratamento é um método importante para tratar pacientes com desordem bipolar de forma rápida e eficaz. As taxas de resposta relativamente baixas e as longas fases de ajustamento da terapia indicam que o potencial de estratificação da terapia é particularmente grande nas perturbações bipolares. Os biomarcadores irão ajudar a melhorar significativamente o diagnóstico psiquiátrico no futuro. O potencial do exame psiquiátrico clínico é muitas vezes subestimado. O historial médico e o exame clínico fornecem pistas importantes para a escolha do melhor tratamento.

Um objectivo importante do diagnóstico médico é prever a resposta aos tratamentos. Na melhor das hipóteses, o diagnóstico permite que o tratamento seja adaptado a processos de doença específicos. O diagnóstico psiquiátrico actual, que não se baseia em causas e fisiopatologia, mas apenas em sintomas relativamente pouco específicos, apenas explora o potencial dos exames clínicos de forma limitada. As fases frequentemente longas de tentativa e erro no ajustamento terapêutico e o uso crescente de tratamentos combinados complexos são provavelmente uma expressão deste problema. A investigação psiquiátrica está portanto a fazer grandes esforços para desenvolver testes que permitam a identificação de processos específicos de doenças em distúrbios mentais, para que tratamentos específicos possam ser desenvolvidos e adaptados a eles. O termo “medicina personalizada”, que é frequentemente utilizado neste contexto, é bastante enganador, uma vez que, por razões estatísticas, não é possível adaptar as terapias a um único indivíduo com base em provas científicas.

O desenvolvimento de melhores métodos de exame clínico e biomarcadores não conduzirá, portanto, a tratamentos específicos para pessoas, mas sim a uma nova ou melhor classificação das perturbações mentais. Para além do termo “medicina estratificada”, o termo “medicina de precisão” capta relativamente bem este desenvolvimento na investigação médica.

Porquê tratamento estratificado para a doença bipolar?

Há uma série de indicações de que o diagnóstico orientado para os sintomas é particularmente impreciso nas doenças bipolares. Por exemplo, as directrizes internacionais de tratamento de doenças mentais comuns, tais como depressão unipolar ou esquizofrenia, são muito mais uniformes do que as relativas à doença bipolar, que são marcadamente inconsistentes. Em particular, existem diferenças significativas entre as directrizes de tratamento nacionais e internacionais recentemente publicadas para a depressão bipolar [1]. Estas diferenças não são subtis, mas dizem respeito a decisões fundamentais, por exemplo, se se deve tratar a depressão bipolar principalmente com monoterapia ou com terapia combinada. As recomendações sobre o uso de lítio, lamotrigina e antidepressivos variam muito. Nem mesmo a quetiapina, que tem uma prova relativamente boa de eficácia, é recomendada como tratamento de primeira linha por todas as directrizes.

Estas discrepâncias reflectem as baixas taxas médias de resposta das monoterapias antidepressivas e a necessidade frequente de terapias combinadas, que são insuficientemente estudadas cientificamente. Além disso, os métodos disponíveis para prever reacções adversas de drogas (RAM) na desordem bipolar são insuficientes.

O potencial subestimado do exame clínico

O forte enfoque da investigação psiquiátrica em genética e neurobiologia é acompanhado por uma negligência dos métodos de investigação clínica. A preocupação justificada sobre a fiabilidade dos diagnósticos psiquiátricos levou a défices na validade clínica: O exame psiquiátrico em ensaios clínicos tem degenerado cada vez mais na contagem dos sintomas. Não se deve esquecer que a diferença essencial entre a desordem psicótica bipolar grave e a esquizofrenia – se é que existe essa diferença essencial – não é principalmente os sintomas clínicos, mas o curso da doença com o declínio típico do desempenho cognitivo na esquizofrenia e a ausência desta “dobra” na desordem bipolar.

Além disso, o preditor mais forte disponível do sucesso do tratamento na doença bipolar não é um sintoma, nem um gene, nem um biomarcador, mas sim a história: a história da resposta anterior ao tratamento e/ou provas de tratamento eficaz em membros da família. Tais factores clínicos cruciais raramente são tidos em conta em estudos terapêuticos controlados e de grande envergadura.

Relativamente ao potencial subestimado da avaliação psiquiátrica clínica, deve ser feita referência ao recente documento de revisão de Fava GA, et al. referido em [2].

Melhoria dos critérios de diagnóstico no DSM-5

O DSM-5 prevê as seguintes alterações aos critérios de diagnóstico:

As perturbações bipolares já não pertencem à categoria “Perturbações do Humor”, mas formam a sua própria categoria “Perturbações Bipolares e Afins”.
Os episódios mistos devem ser abandonados em favor de um “Especificador de Características Mistas” que pode ser aplicado a episódios depressivos, hipomaníacos e maníacos.
Os episódios maníacos completos que ocorrem sob terapia antidepressiva são considerados suficientes para o diagnóstico de mania.
O Anxious Distress Specifier pode ser usado para diagnosticar sintomas de ansiedade que ocorrem frequentemente na desordem bipolar.

Em termos de terapia estratificada, a introdução de um “especificador de características mistas” é particularmente importante, uma vez que os episódios mistos são especialmente resistentes à terapia e há provas de que os episódios mistos respondem particularmente bem aos antipsicóticos atípicos asenapina e olanzapina [3].
Os pacientes bipolares com sintomas de ansiedade pronunciados são mais propensos a ter um curso crónico, um risco acrescido de dependência do álcool e das drogas e um risco acrescido de suicídio. O tratamento adicional com benzodiazepinas pode ser útil.

Tratamento agudo da mania

A forma clássica de estratificar o tratamento na doença bipolar não é por características pessoais, mas sim por fase clínica. Quando ocorrem episódios maníacos, os medicamentos antimanicos devem ser optimizados e os medicamentos antidepressivos reduzidos ou descontinuados.

As meta-análises [4] mostram uma boa eficácia anti-maníaca para risperidona, olanzapina, haloperidol, aripirazole, quetiapina, lítio e valproato. Olanzapina, quetiapina e lítio têm a vantagem de terem um bom efeito profilático de recaída, o que significa que uma mudança de medicação após a mania ter diminuído pode ser evitada. Risperidona e aripirazole têm a vantagem de dispor de um depósito de injecção para a profilaxia de recaídas de drogas. Asenapina é licenciada na Suíça como substância antimânica (nos EUA e Austrália adicionalmente para a esquizofrenia). Em termos de eficácia, é comparável à olanzapina; em termos de risco de desenvolvimento de síndrome metabólico, é superior à olanzapina. A asenapina é também particularmente adequada para utilização em situações de emergência, uma vez que é absorvida oralmente e tem um rápido início de acção. Na mania agitada, a loxapina administrada com um inalador mostra um efeito sedativo particularmente bom [5]. No entanto, este medicamento ainda não foi registado na Suíça. A combinação de um antipsicótico atípico com lítio ou valproato é provavelmente a farmacoterapia anti-maníaca mais eficaz, embora se deva notar que a probabilidade de efeitos adversos é maior com tratamentos combinados do que com monoterapias.

Tratamento agudo da depressão bipolar

Os dados sobre o tratamento da depressão bipolar são relativamente inconsistentes, indicando que é necessária mais investigação nesta área.
Nos EUA, quetiapina, o tratamento combinado com olanzapina/fluoxetina e lurasidona é aprovado para o tratamento da depressão bipolar. A Sociedade Suíça para as Doenças Bipolares recomenda [6] quetiapina ou quetiapina XR (dose: 300-600 mg) [7] e lítio como terapia de primeira linha no tratamento de episódios depressivos na doença bipolar I. A lurasidona antipsicótica atípica, licenciada na Suíça para a esquizofrenia (nos EUA para a esquizofrenia e depressão bipolar), mostrou uma excelente eficácia na depressão bipolar I em vários estudos como monoterapia ou em combinação com um estabilizador do humor [8,9]. Se a monoterapia não for suficientemente eficaz, a maioria das directrizes de tratamento recomenda a sua combinação com um antidepressivo. A lamotrigina só é provavelmente eficaz em episódios depressivos graves.

Terapia de manutenção e profilaxia de recidivas

A medicação a longo prazo é uma componente central da terapia de manutenção e profilaxia de recaída, cujo objectivo é alcançar um estado de espírito equilibrado. O lítio, que evita episódios maníacos e depressivos e tem um efeito antisuicida, tem a melhor prova de eficácia. O efeito lítio é particularmente pronunciado em cursos típicos com episódios maníacos e depressivos claramente distinguíveis. O valproato é considerado um tratamento alternativo de primeira linha, especialmente para cursos atípicos, embora a potencial teratogenicidade do valproato deva ser tida em conta.

A grande importância da terapia de manutenção e da profilaxia de recidivas nas perturbações bipolares resulta do facto de a eficácia da profilaxia medicamentosa ser significativamente maior do que a da terapia medicamentosa aguda. Esta diferença é consistente com a observação clínica de que na recidiva aguda após a descontinuação da profilaxia do lítio, o efeito do lítio é relativamente pequeno. Isto não é um problema específico do lítio e ocorre com todas as drogas profilácticas. Por conseguinte, a indicação para a interrupção da medicação profiláctica deve ser feita com cautela e o maior cuidado.

O Conceito de Polaridade Predominante

O grupo de investigação liderado por Eduardo Vieta em Barcelona investigou e aperfeiçoou o conceito de polaridade predominante em vários estudos [10].
Baseia-se na observação clínica naturalista e afirma que, em termos de estabilização a longo prazo das doenças bipolares, existem três grupos
dá:

Os doentes bipolares que sofreram predominantemente de episódios e sintomas depressivos beneficiaram mais, em média, de lamotrigina e/ou quetiapina.
Os pacientes que sofreram predominantemente de episódios e sintomas hipomaníacos e maníacos foram melhor estabilizados com olanzapina, risperidona, clozapina, lítio e/ou ácido valpróico.
Nos doentes com doenças bipolares II, os antidepressivos desempenharam um papel importante na estabilidade a longo prazo.

Embora estas descobertas não sejam resultados de ensaios controlados, são de relevância clínica prática.

Risco de suicídio

O aumento do risco de suicídio é uma característica clínica importante para o tratamento estratificante de pacientes bipolares. Os actos suicidas ocorrem predominantemente em episódios depressivos ou mistos. O tratamento bem sucedido reduz indirectamente o risco de suicídio.

Além disso, o lítio tem um forte efeito antisuicida directo, reduzindo em 80% a probabilidade de suicídio em perturbações afectivas [11]. Este efeito existe independentemente do efeito estabilizador do humor e é provavelmente devido à inibição de impulsos agressivos. O lítio reduz não só a frequência mas também a letalidade das tentativas de suicídio.

Fase da doença

Presumivelmente, a fase da doença desempenha um papel muito mais importante na escolha do tratamento do que o anteriormente assumido. Nas perturbações afectivas, os factores de risco podem mudar drasticamente durante o curso da doença. Embora os factores de stress psicossocial estejam entre os factores de risco mais importantes nas fases iniciais, a sua importância diminui à medida que a doença progride e os factores neurobiológicos “endógenos” tornam-se cada vez mais importantes. Este é um argumento importante para a detecção precoce da desordem bipolar com o objectivo de obter uma remissão completa através de um tratamento eficaz.

A importância da fase da doença foi investigada, especialmente para as terapias psicossociais. A psicoeducação e as psicoterapias clássicas são particularmente eficazes nas fases iniciais. Para pacientes com cursos longos e crónicos, as psicoterapias que melhoram especificamente as capacidades cognitivas parecem ser uma opção importante [12].
O envolvimento de familiares é uma medida terapêutica extremamente eficaz em todas as fases da doença.

Biomarcador

Até agora, os testes biológicos não conseguiram melhorar a prática clínica. No entanto, há uma série de resultados promissores. Os pacientes com hiperintensidades de matéria branca e outras alterações neurotróficas parecem responder particularmente bem ao lítio. A elevada actividade no córtex pré-frontal ventromedial previa uma boa resposta aos antidepressivos e uma estimulação cerebral profunda em estudos-piloto. A redução geral da actividade cerebral pode indicar hipotiroidismo clínico ou subclínico e prever uma boa resposta ao aumento da hormona tiroidiana. Há também provas preliminares de que os polimorfismos de genes específicos estão associados aos efeitos das drogas psicotrópicas: gene XBP1 -> ácido valpróico; gene BDNF -> lítio; 5-HTTLPR -> co-medicação SSRI.

Prof. Dr. med. Gregor Hasler

Literatura:

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Fava GA, et al: The Missing Link between Clinical States and Biomarkers in Mental Disorders. Psicoterapeuta Psychosom 2014; 83: 136-141.
Ouanes S, Chennoufi L, Cheour M: Uma actualização sobre o tratamento dos estados bipolares mistos: o que há de novo em 2013? J Affect Disord 2014; 158: 53-55.
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