Terapia sistémica em transição

Até agora, o tratamento sistémico da dermatite atópica tem sido ensombrado por riscos de efeitos secundários. Dupilumab, uma biologia que provou ser altamente eficaz e segura, tem estado disponível como uma alternativa para adultos com dermatite atópica moderada a grave desde o ano passado. A aprovação deste anticorpo monoclonal pelo mercado alterou significativamente o espectro terapêutico para esta indicação.

Ao contrário das opções de terapia sistémica convencional, a biologia influencia especificamente certos processos celulares, o que reduz o risco de efeitos secundários. Dupilumab é a primeira biologia que modifica eficazmente a fisiopatologia das doenças alérgicas mediadas por Th2 e tem um bom perfil de segurança [1]. Até à aprovação no mercado deste anticorpo monoclonal, as terapias sistémicas para a dermatite atópica moderada a grave limitavam-se aos glicocorticóides orais, ciclosporina e substâncias não rotuladas (por exemplo, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato) [2]. Os glicocorticóides orais mostram um efeito claro, mas o tratamento a longo prazo não é recomendado devido aos riscos de efeitos secundários (por exemplo, atrofia cutânea e muscular, osteoporose, aumento dos níveis de açúcar no sangue). A ciclosporina amortece a resposta imunitária e, portanto, também inibe o processo inflamatório. Este ingrediente activo também pode levar a efeitos secundários indesejáveis quando tomado durante um período de tempo mais longo (p. ex., perturbações da função renal). A terapêutica fora do rótulo (por exemplo, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato) é por vezes utilizada em adultos quando outros tratamentos não são eficazes devido a resposta insuficiente ou efeitos secundários.

Th2 processos mediados por células como alvo terapêutico do dupilumab

O risco de efeitos secundários é reduzido através de uma intervenção direccionada no processo da doença. Uma vez que os produtos biológicos não podem ser absorvidos pela membrana mucosa do tracto gastrointestinal devido à sua estrutura, não são tomados sob a forma de comprimidos mas sim injectados subcutâneamente. Dupilumab (Dupixent®) [3] está disponível como seringa pré-cheia na dose prescrita e pode ser auto-administrada pelos doentes após instrução médica. O composto, produzido a partir de células de ovário de hamster chinês utilizando tecnologia de DNA recombinante, é um anticorpo monoclonal IgG4 humano que se liga à subunidade alfa do receptor IL4, inibindo as vias de sinalização IL4/IL13 [4]. Esta desregulamentação dos processos inflamatórios mediados pelo Th2 torna o dupilumab eficaz em várias doenças alérgicas [5]. As respostas imunitárias mediadas por células do tipo 2 (Th2) desempenham um papel importante na patogénese da dermatite atópica através da secreção de quantidades excessivas de IL4 e IL13. Estas duas citocinas estimulam a formação de anticorpos IgE, resultando numa reacção de defesa inflamatória contra os irritantes. Como resultado, pode desenvolver-se um círculo vicioso de barreira cutânea perturbada, penetração de irritantes, inflamação, comichão insuportável e arranhões e mais danos para a pele. Os danos muito graves na pele podem levar a uma inflamação crónica (síntese 1) e pode haver uma redução secundária da função de barreira devido à inflamação, que se baseia numa interacção dependente da fase entre queratinócitos, células dendríticas, mastócitos cutâneos e células T com as correspondentes citocinas pró-inflamatórias [2]. A nível molecular, o dupilumabe levou a uma redução na assinatura de mais de 800 genes envolvidos na dermatite atópica, incluindo os de quimiocinas Th2, proliferação de células T e células dendríticas [6]. A investigação sobre os diferentes alvos celulares do dupilumab ainda está em curso [1].

Tratamento adaptado à severidade

A dermatite atópica é baseada numa patogénese multifactorial [7]: Existem disposições genéticas relativamente a uma perturbação da função da barreira epidérmica e desregulamentações complexas do sistema imunitário já mencionadas com tendência a desenvolver uma sensibilização mediada por IgE. (Fig.1). Os factores de desencadeamento exógenos incluem substâncias irritantes (por exemplo, agentes de limpeza), contacto prolongado ou repetido com a água, temperatura elevada do ar e transpiração, e factores de stress psicossocial [7]. A gravidade dos sintomas pode variar muito entre indivíduos e em diferentes fases da doença. Cerca de metade de todas as pessoas afectadas sofrem de eczema moderado a grave pelo menos uma parte do tempo [8]. As formas muito graves de neurodermatite afectam cerca de 8% dos doentes. A fim de adaptar a terapia ao curso da doença da melhor maneira possível, é necessária uma avaliação dos sintomas, tendo em conta informações objectivas e subjectivas. Os instrumentos de medição validados SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis) e EASI (Eczema Area and Severity Index) são adequados para registar o grau de gravidade e para medir a progressão na prática clínica diária [2]. (Fig. 2). Frequentemente insuportável e persistente comichão é percebida como particularmente angustiante pela maioria dos doentes com dermatite atópica grave e pode levar a um ciclo de prurido e arranhão. A fim de captar as diferentes dimensões da qualidade de vida prejudicada, pode ser utilizado o Índice de Qualidade de Vida Dermatológica (DLQI). Especialmente nas formas graves de dermatite atópica, a terapia tópica por si só muitas vezes não é suficiente, de modo que o tratamento sistémico é necessário. A prescrição de agentes sistémicos administrados oralmente ou por via subcutânea é colocada no nível 4 do esquema de níveis ainda válido [2]:

Fase 1: Pele seca: terapia básica tópica/cuidado da pele; evitar ou reduzir os factores provocadores.
Fase 2: Eczema suave: medidas necessárias da fase 1 mais agentes antipruríticos e anti-inflamatórios; glucocorticoides suaves, tópicos e/ou (a partir dos 3 anos de idade) inibidores de calcineurina tópica.
Fase 3: Eczema moderado: medidas necessárias das fases 1-2 mais glicocorticóides tópicos (classe 2 a 3) e/ou (a partir da idade de 3 anos) inibidores da calcineurina tópica.
Fase 4: Eczema grave persistente: medidas necessárias das fases 1-3 mais terapia imunomoduladora sistémica (tabela/injecções para regular o sistema imunitário).

Literatura:

Harb H, Chatila TA: Mecanismos de Dupilumab. Alergia Clínica e Experimental 2020; 50(1): 5-14. https://doi.org/10.1111/cea.13491
AWMF: Guideline Neurodermatitis [eczema atópico; dermatite atópica] Fase de desenvolvimento: S2k. Número de registo AWMF: 013-027 Versão longa, www.awmf.org
Compêndio Suíço de Drogas: Dupixent, www.compendium.ch
Agência Europeia do Medicamento: Dupixent. Informação sobre o produto, resumo das características do produto, www.ema.europa.eu
Del Rosso JQ: Monoclonal Antibody Therapies for atopic dermatitis: onde nos encontramos agora no espectro da gestão de doenças? J Clin Aesthet Dermatol. 2019;12(2): 39-41.
Hamilton JD, et al: Dupilumab melhora a assinatura molecular na pele de pacientes com dermatite atópica moderada a séria. J Allergy Clin Immunol 2014; 134(6): 1293-1300.
Trautmann A, et al: Eczema atópico. Allergologie in Klinik und Praxis 2018, DOI: 10.1055/b-0037-147082, www.thieme-connect.de
Deutsche Haut- und Allergiehilfe e.V., www.dha-schwere-neurodermitis.de
Gandhi NA, et al: Alvejando os principais factores de inflamação proximal de tipo 2 na doença. Nat Rev Drug Discov 2015; 15: 35-50.
Noda, et al: A revolução translacional e a utilização de produtos biológicos em doentes com doenças inflamatórias da pele. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 324-336.