O ferro livre é tóxico e a sobrecarga de ferro pode levar à danificação de órgãos fatais: Uma visão geral dos efeitos e perigos da sobrecarga de ferro na transfusão crónica e da eritropoiese ineficaz.
O ferro ligado à hemoglobina, ferritina ou transferrina é inofensivo. Normalmente, cerca de um terço da transferrina está saturada com ferro, explicou o orador. Se a taxa de saturação for superior a 75%, há ferro livre na circulação (“non-transferrin bound iron”, NTBI). Certas células absorvem activamente NTBI, por exemplo o fígado, o coração e os órgãos endócrinos (pâncreas, gónadas).
O ferro livre (“ferro lábil”) conduz aos chamados radicais de oxigénio (“espécies reactivas de oxigénio” ROS). Estes radicais podem atacar organelas celulares e levar à morte celular, instabilidade do ADN e fibrose. O ferro também aumenta o risco de infecções, já que os microrganismos precisam do ferro. Normalmente, o equilíbrio entre o consumo de ferro e a perda de ferro é equilibrado; se não, falamos de deficiência de ferro ou perda de ferro. Sobrecarga de ferro.
As transfusões crónicas podem ser a causa de uma maior absorção de ferro. No entanto, no mesmo paciente transfusional, outros factores podem estar envolvidos, tais como factores genéticos. O gene da hemocromatose é muito comum no centro e norte da Europa. Uma em cada nove pessoas é heterozigota para o gene e uma em cada 300 é homozigota, o que está associado a uma maior absorção de ferro. Também é possível tomar demasiado ferro por via oral ou – raramente, no entanto – administrá-lo por via intravenosa.
Uma causa de sobrecarga secundária de ferro é a eritropoiese ineficaz (Fig. 1) em conjunto com a talassemia ou síndromes mielodisplásticas (MDS). Na eritropoiese ineficaz, a formação de sangue na medula óssea é maciçamente aumentada. É ineficaz porque uma parte dos eritrócitos já perece na medula óssea, o que leva à anemia. Nesta situação, o metabolismo do ferro é perturbado. Com uma eritropoiese ineficaz, o nível de hepcidina permanece baixo, embora haja um excedente de ferro, e por isso há uma reabsorção adicional de ferro. A isto chama-se “anemia de carregamento de ferro”, um termo para o qual não existe tradução alemã adequada, diz Tichelli.
Sobrecarga de ferro e transfusões crónicas
A sobrecarga de ferro é uma consequência inevitável das transfusões crónicas. Se o ferro estiver no corpo, não há forma fisiológica de o excretar. As excepções de transfusões crónicas que não levam a sobrecargas de ferro são as hemorragias crónicas, onde o equilíbrio do ferro é restaurado pela perda de sangue. Um doente com talassemia ou MDS que recebe dois concentrados de eritrócitos a cada quinzena absorveu 12 g de ferro no prazo de um ano, bem acima das reservas normais de cerca de 2-4 g.
A tolerância do tecido à sobrecarga de ferro varia. O fígado tolera a sobrecarga de ferro durante um período relativamente longo (20-30 anos) antes da ocorrência de fibrose e cirrose. A sobrecarga é muito mais tóxica para o coração. Consoante o tipo de sobrecarga de ferro, o ferro é distribuído. As sobrecargas transfusionais de ferro são primeiro entregues aos macrófagos, depois aos hepatócitos e finalmente ao coração e aos órgãos endócrinos, onde cada um deles causa lesões orgânicas típicas tais como cirrose ou carcinoma hepatocelular, insuficiência cardíaca, diabetes ou disfunção eréctil, hipogonadismo.
Nas décadas de 1950 a 1960, a maioria dos doentes com talassemia morreu de anemia porque ainda não existia uma política de transfusão sistemática (que mudou no final da década de 1960). A partir do início dos anos 70, os pacientes morreram de sobrecarga de ferro e de infecções. Depois foram introduzidas terapias de quelação do ferro para ligar e excretar o ferro, o que levou a uma redução das taxas de mortalidade [1].
Nos doentes com MDS com anemia dependente da transfusão, o problema da sobrecarga de ferro é mais complexo, visto que o MDS é um grupo muito heterogéneo de doenças. Para além do risco de danos nos órgãos devido à sobrecarga de ferro, os radicais de oxigénio podem promover mutações clonais (transformação em Leucemia Mielóide Aguda, LMA) e agravar a hematopoiese já perturbada pela doença da medula óssea. O prognóstico depende do tipo de MDS, da idade do paciente – para MDS a idade média no diagnóstico é de 70 anos – e da extensão da sobrecarga de ferro. As consequências da sobrecarga de ferro só devem ser tratadas em doentes com MDS de baixo risco e, portanto, uma esperança de vida de vários anos.
Para além de melhorar as taxas de sobrevivência dos doentes com MDS de baixo risco com quelação do ferro, existe outro benefício do tratamento. Há uma melhoria nos valores hematológicos de 20-25% [2,3]. Isto mostra que as células hematopoiéticas podem sobreviver melhor.
Ferritina para estimativa da sobrecarga de ferro
A ferritina mede predominantemente o ferro em macrófagos, ou seja, o ferro que transfusa. Em caso de sobrecarga de ferro não relacionada com a transferência, a ferritina é frequentemente subestimada. Nem toda a ferritina alta está associada à sobrecarga de ferro e precisa de ser tratada. Cerca de 90% das leituras altas têm outra causa, observou o orador. Por conseguinte, a saturação da transferrina (jejum!) também deve ser medida. Se os valores de jejum são >55% num homem ou >50% numa mulher, isto indica sobrecarga de ferro. As causas de alta ferritina sem sobrecarga de ferro são doenças hepáticas, excessos de álcool, inflamações agudas ou crónicas, infecções, doenças malignas, síndrome metabólico, obesidade. Aqui, a saturação da transferrina está então normalmente no intervalo normal. Outras detecções e avaliações são feitas por ressonância magnética, e no caso do fígado, também por biopsia (tab. 1).
Terapia de sobrecarga de ferro
Para pacientes com hemoglobina normal e boas condições venosas, o orador mencionou a terapia de flebotomia, sendo de esperar cerca de 200 mg de ferro por flebotomia. Numa situação de anemia, é indicada a quelação do ferro. Estas são substâncias que ligam o ferro e o excretam com as fezes ou a urina. Actualmente estão disponíveis três medicamentos para este fim: Deferoxamina, deferoxamina e deferasirox (tab. 2), que têm diferentes vantagens e desvantagens. Na Suíça, o deferasirox é mais frequentemente utilizado, diz Tichelli.
Fonte: Academia de Ferro, em 17 de Maio de 2018, Zurique. Palestra: Transfusões e sobrecarga de ferro, onde estão os perigos? Orador: Prof. Dr. André Tichelli, Hospital Universitário de Basileia
Literatura:
- Modell B, et al: Melhoria da sobrevivência da maior talassemia no Reino Unido e relação com a ressonância magnética cardiovascular T2*. J Cardiovasc Magn Reson 2008;10(1): 42.
- Rose C, et al: A terapia de quelação do ferro melhora a sobrevivência em doentes com MDS transfundidos regularmente de baixo risco? Leukemia research 2010; 34(7): 864-870.
- Gattermann N, et al.: Respostas hematológicas à terapia por deferasirox em pacientes dependentes de transfusão com síndromes mielodisplásicas. Haematologica 2012; 97(9): 1364-1371.
CARDIOVASC 2018; 17(4): 30-32
