O lema do Congresso Suíço de Oncologia e Hematologia (SOHC), recentemente realizado, foi “Ultrapassar fronteiras em conjunto”. Foi e continua a ser feita muita investigação para proporcionar aos doentes oncológicos e hematológicos um bom prognóstico com uma boa qualidade de vida. As novas descobertas na investigação fundamental são tão promissoras como as possibilidades futuras no diagnóstico e na terapia.
A procura crescente de transfusões de plaquetas (PLT) exige uma alternativa segura às dádivas de sangue e PLT. A produção in vitro de plaquetas está atualmente a ser investigada, mas uma solução comercialmente viável é dificultada pelas limitações da produção em grande escala e pelo custo. No congresso foi apresentada uma solução escalável que produz eficazmente um concentrado de plaquetas (CP) a partir de megacariócitos maduros (MK) em menos de duas horas [1]. Para este efeito, as células CD34+ humanas foram semeadas num meio isento de xeno com trombopoietina para diferenciação em MK e transferidas para o reator de leito rotativo modificado da HemostOD – que consiste num prato com microestruturas – num bioreactor de 200 ml durante duas horas a 900 rpm. Os PLT de controlo provinham de dadores saudáveis (PLT de sangue) ou foram gerados utilizando um chip microfluídico (CHIP-PLT). A ativação dos PLT foi realizada com ADP + péptido agonista PAR1 e analisada por citometria de fluxo (CF). O estudo farmacocinético foi realizado em ratinhos imunodeficientes tratados com clodronato. Foi demonstrado que as plaquetas funcionais no bioreactor HemostOD se transformam em trombócitos funcionais no espaço de duas horas, que têm as mesmas propriedades que as PLT do sangue. O bioreactor, em combinação com a linha de células MK humanas patenteada pela empresa, tem assim o potencial de permitir a produção de plaquetas para utilização clínica em grande escala com uma fonte ilimitada e estável de megacariócitos.
Saúde das articulações na hemofilia A
As lesões articulares na hemofilia A são causadas por hemorragias intra-articulares (BIA) repetidas. Como não existe tratamento para reduzir a sinovite hemorrágica, a prevenção da hemorragia é crucial para manter a saúde das articulações. Isto requer uma terapia mais direccionada. Já foi demonstrado que a ablação genética da proteína S (PS) protege os ratinhos hemofílicos de hemorragias, em particular da BIA. Também que a redução da PS por um pequeno ARN de interferência previne a hemartrose aguda em ratinhos com hemofilia A (HA) e melhora a hemostase em primatas não humanos com hemofilia adquirida. Além disso, a redução de PS melhorou a produção de trombina em modelos humanos de HA ex vivo. Os efeitos do AG de PS na saúde das articulações foram agora investigados utilizando um modelo de rato de hemartrose crónica (CH) [2].
Camundongos HA (F8-/-), camundongos HA com ablação genética de PS (F8-/-Pros1-/-) e camundongos WT foram submetidos a CH por três hemorragias articulares induzidas com sete dias de intervalo. A histologia, a imunocoloração, a microscopia eletrónica (ME), as análises da lavagem das articulações e a sequenciação do ARN da sinóvia foram realizadas no estado estacionário (SS) e no CH. Durante a CH, os diâmetros das articulações aumentaram nos ratinhos F8-/-, mas não nos ratinhos F8-/-Pros1-/- e WT. A histologia confirmou este resultado, uma vez que não ocorreram hemorragias nem sinovite nos ratinhos F8-/-Pros1-/-. A deposição de ferro foi mínima em F8-/-Pros1-/- e não se registou erosão da cartilagem. A camada de revestimento (LL) estava intacta em F8-/-Pros1-/- com CH, como demonstrado pela histologia e EM. No CH, os macrófagos estavam presentes no LL dos ratinhos F8-/-Pros1-/- e WT e no subLL dos ratinhos F8-/-. O nível de citocinas inflamatórias foi menor nas lavagens das articulações F8-/-Pros1-/- do que nas lavagens das articulações F8-/-. No SS, o ARNm que codifica as proteínas envolvidas na reabsorção óssea estava diminuído, enquanto que as proteínas que codificam a comunicação celular e a formação óssea estavam aumentadas nos ratinhos F8-/-Pros1-/- versus F8-/. Os ratinhos F8-/-Pros1-/- pós-CH apresentaram uma regulação positiva dos genes envolvidos na ativação dos macrófagos, na regeneração óssea e na remodelação dos tecidos, e uma regulação negativa dos genes envolvidos na angiogénese e no crescimento dos fibroblastos. Em contraste com os ratinhos F8-/-, a sinóvia dos ratinhos F8-/-Pros1-/- mostrou uma expressão aumentada de pleiotrofina (PTN), um fator de crescimento/diferenciação segregado envolvido no desenvolvimento ósseo e na reparação de tecidos. A PTN foi fortemente expressa no LL sinovial dos ratinhos F8-/-Pros1-/- em comparação com os ratinhos F8-/- e WT. Estes dados mostram que o PS é um fator importante que influencia a saúde das articulações no AH.
Terapia celular para CLL
Os rearranjos estereotipados da cadeia leve da imunoglobulina (IG) utilizando o gene IGLV3-21 com a mutação G110R definem um subgrupo de doentes com leucemia linfocítica crónica (LLC) com uma evolução clínica agressiva, um mau prognóstico e opções terapêuticas limitadas. Esta mutação G110R é um fator altamente específico na LLC e tem a capacidade única de permitir a sinalização autónoma do recetor de células B (BCR) através da mediação de auto-interacções BCR homotípicas. Para melhorar o tratamento destes doentes, deve ser desenvolvido um produto de células T com recetor de antigénio quimérico (CAR) que vise seletivamente o neoepítopo IGLV3-21-G110R específico da LLC [3].
As cadeias pesadas e leves de IG de um anticorpo IGLV3-21-G110R murino foram traduzidas para o formato de um fragmento de cadeia única variável (scFv) e foram produzidas construções CAR murinas e humanizadas de segunda geração. As construções foram transduzidas em células T de dadores saudáveis e de doentes com LLC. O scFv gerado tinha a mesma afinidade de ligação que o anticorpo original. As células CAR-T dirigidas contra IGLV3-21-G110R derivadas de dadores saudáveis e de doentes com LLC eliminaram as linhas celulares que expressam IGLV3-21-G110R e as células primárias de LLC, mas não as células B policlonais saudáveis em ensaios de co-cultura in vitro, tal como detectado em ensaios de morte de células vivas e de secreção de IFN-γ. Não foram encontradas diferenças de eficácia entre a espinha dorsal do CAR murino e humanizado. As experiências in vivo mostraram uma redução significativa do crescimento de linhas celulares transplantadas ou de PBMCs primárias de doentes com LLC em modelos de xenoenxertos, acompanhada de uma sobrevivência prolongada e mesmo da erradicação da doença em 17% dos ratinhos.
Nova esperança para os doentes com LMA
Atualmente, existem apenas algumas substâncias activas autorizadas disponíveis para doentes com LMA em recaída. A situação é exacerbada pela natureza rapidamente progressiva da LMA em caso de recidiva, o que limita seriamente o período de tempo para selecionar um regime de tratamento ótimo. A farmacoscopia, um rastreio de fármacos ex vivo baseado em imagens, foi anteriormente proposta como uma nova ferramenta para a seleção do tratamento numa variedade de doenças malignas hematológicas, mas nunca foi testada prospectivamente em doentes com LMA recidivante [4]. As amostras leucémicas derivadas de doentes foram agora submetidas ao rastreio farmacoscópico para fazer recomendações de tratamento para 30 recaídas em 24 doentes com LMA que tinham esgotado todas as opções de tratamento padrão. Foi investigado se a farmacoscopia pode ser utilizada dentro do curto período de tempo disponível para a recidiva da LMA, com que frequência as terapêuticas recomendadas podem ser iniciadas com uma cobertura financeira adequada e se proporcionam um benefício clínico duradouro.
A farmacoscopia forneceu recomendações de tratamento num prazo médio de cinco dias após a colheita da amostra. Em 17 dos 30 casos de rastreio (56,7%), os doentes receberam o tratamento recomendado pela farmacoscopia. Os seis medicamentos mais frequentemente recomendados, por ordem decrescente, foram o navitoclax, o venetoclax, a omacetaxina, a cladribina, o carfilzomib e o panobinostato. Os doentes que receberam um regime recomendado apresentaram taxas mais elevadas de remissão completa e uma sobrevivência global mais longa do que os doentes que receberam terapia convencional. O desempenho de um regime de medicamentos durante o rastreio de medicamentos ex vivo pode ser quantificado pela pontuação de farmacoscopia integrada (i-PCY). Esta pontuação provou ser um excelente preditor da resposta clínica: os doentes que receberam um regime com uma pontuação i-PCY acima da média tiveram uma taxa significativamente mais elevada de remissão completa e uma sobrevivência global significativamente mais longa.
Suicídio assistido em doentes com cancro do pâncreas
A legalização do suicídio assistido (SA) é um dos temas mais discutidos no domínio da ética médica a nível mundial. Existem poucos dados sobre a evolução e as tendências a longo prazo dos doentes que foram submetidos a eutanásia devido a cancro do pâncreas [5]. Utilizando dados do Instituto Federal de Estatística durante um período de 20 anos, foi efectuada uma análise de todos os óbitos, todos os óbitos relacionados com cancro, todos os óbitos relacionados com PC e todos os óbitos por EA. De facto, a doença subjacente mais comum à EA era de natureza oncológica. O subtipo mais comum foi o cancro do pulmão, seguido do cancro colorrectal, do cancro da mama e do cancro da próstata. Das cinco doenças oncológicas mais comuns subjacentes à EA relacionada com o cancro, o CP foi o quinto subtipo mais comum. Durante o período de estudo, o número de EA relacionados com o PC aumentou significativamente. A proporção de EA relacionados com PC em relação a todas as mortes relacionadas com PC aumentou de 0,2% no início do período de estudo para 2,4%. Durante o período de estudo de 20 anos, a proporção de pessoas que escolheram uma EA relacionada com o PC aumentou doze vezes. No entanto, a SA é ainda rara em doentes com CP e representa menos de 3% de todas as mortes relacionadas com o CP.
Congresso: Swiss Oncology and Hematology Congress (SOHC) 2023
Literatura:
- Humbert M, et al.: Modified Rotating Bed Reactor Compatible with an Industrializable and Scalable Manufacturing of Lab-Grown Platelets. Abstract 185. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 2.
- Eladani RP, et al.: Genetic ablation of anticoagulant protein S promotes joint health in hemophilia A. Abstract 274. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 2.
- Schultheiss C, et al.: Mutation-specific CAR T cells as precision cell therapy for IGLV3-21-G110R expressing high-risk chronic lymphocytic leukemia. Abstract 183. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 3.
- Schmid J, et al.: Pharmacoscopy-guided treatment for acute myeloid leukemia patients that have exhausted all registered therapeutic options – a novel approach to an unmet clinical need. Abstract 238. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 6.
- Rahimzadeh P, et al.: Assisted Suicide in Patients with Pancreatic Cancer: Swiss Data from a 20-year Experience (1999–2018). Abstract 180. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 8.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(1): 24–25 (publicado em 11.3.24, antes da impressão)
