Haverá em breve um comprimido diário que tornará desnecessária a quimioterapia para doenças hematológicas malignas, tais como a leucemia mielóide aguda? Esta questão está a ser investigada num julgamento da fase I em curso, que foi apresentado no Congresso da ASH em São Francisco (e anteriormente no Congresso da EHA em Milão). Os resultados preliminares dão esperança.
O composto que está a causar movimento no campo das malignidades hematológicas chama-se AG-221. Este é o primeiro representante de uma nova classe de drogas: inibidores orais, reversíveis e selectivos da mutação IDH2. Foram identificadas mutações nas enzimas metabólicas isocitrato desidrogenase 1 e 2 (IDH1/IDH2) num largo espectro de tumores sólidos e doenças hematológicas malignas:
- As mutações IDH2 são encontradas em aproximadamente 9-13% dos pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) e em 3-6% dos pacientes com síndrome mielodisplásica (MDS).
- As mutações IDH1 são encontradas em cerca de 6-10% dos pacientes com LMA e em 3% dos pacientes com MDS.
As mutações provocam uma acumulação do oncometabolito 2-hidroxiglutarato (2-HG), que por sua vez tem um efeito de promoção do cancro. No Congresso da ASH, foram apresentados novos dados do ensaio em curso da fase I, que dão grande esperança de que uma abordagem não citotóxica possa um dia tornar possível um tratamento sem quimioterapia da LMA, por exemplo.
Qual é a dose certa para a fase II?
Foram incluídos doentes com uma doença hematológica maligna e mutação IDH2 confirmada (não tratada, refractária ou recaída AML ou MDS). Receberam o novo inibidor uma ou duas vezes por dia em ciclos mensais (28 dias). Uma vez que o objectivo era também encontrar a dose máxima tolerável (MTD), a primeira coorte começou com 2× 30 mg/d e gradualmente aumentou o regime de dose. Desde o início do estudo em Setembro de 2013, o medicamento foi administrado a um total de 73 pacientes – incluindo aqueles que tomaram o medicamento uma ou duas vezes por dia, por vezes em doses cumulativas de até 300 mg/d. Quatro coortes de expansão foram recrutados até Outubro de 2014 (1× 100 mg/d). O objectivo é encontrar a dose adequada para um ensaio posterior da fase II. A escalada da dosagem continua.
Os 73 pacientes tinham uma idade média de 67 anos, e a grande maioria sofria de LMA recaída ou refractária (55 pessoas). A distribuição por género foi equilibrada. A maioria dos pacientes tinha um estado de desempenho ECOG de 1 (limitação de esforço físico, capaz de andar, trabalho físico leve possível), por isso estavam em relativamente boas condições. Um estatuto ECOG acima de 2 (ambulatório, autocuidado possível mas não capaz de trabalhar, pode permanecer de pé mais de 50% do tempo de vigília) não foi encontrado em ninguém.
Os exames de medula óssea tiveram lugar nos dias 15, 29, 57 e cada 56 dias seguintes. A principal preocupação era a segurança e a descoberta de doses para estudos subsequentes. Em segundo lugar, a actividade clínica, bem como a farmacocinética e a dinâmica foram investigadas em relação ao 2-HG, pelo que os dados de eficácia devem ser interpretados como preliminares.
Boa compatibilidade
O que é encorajador: A tolerabilidade é consistentemente boa e o MDT ainda não foi alcançado. Os efeitos secundários dos graus 1 e 2 eram mais comuns e incluíam náuseas, febre, diarreia e fadiga (todas as doenças – e não as associadas à terapia). A hipoxia de grau 5 (2× 100 mg/d) ocorreu mas não estava relacionada com medicação. Das onze mortes, nove eram independentes da terapia e apenas dois casos (uma sepsis/hipoxia, uma agitação atrial) não podiam ser descartados como sendo relacionados com drogas. Houve 21 efeitos secundários graves, possivelmente associados a drogas, num total de 13 pacientes, incluindo leucocitose, coagulopatia intravascular disseminada e síndrome de lise tumoral. De acordo com os autores, a leucocitose grave, em particular, deve ser tida em conta.
Em relação à farmacocinética/dinâmica, análises anteriores mostraram uma boa absorção de AG-221 para as doses 2× 30- 75 mg/d ou 1× 100 mg/d. A acumulação foi elevada após várias doses e a meia-vida média no plasma foi >40 horas. Farmacodinamicamente, houve uma supressão sustentada de 2-HG, em alguns casos superior a 90%, especialmente em doentes com uma mutação IDH2-R140. Isto, por sua vez, promove a diferenciação das explosões, transformando-as em células sanguíneas funcionais e maduras. Os modelos pré-clínicos já tinham apontado para a abordagem completamente nova do tratamento AML.
Resposta global de 56
A eficácia também poderia ser testada em 45 dos 73 pacientes recrutados. Seis deles tiveram uma resposta completa, dez tiveram uma resposta parcial. Quatro responderam completamente em leituras de medula óssea (<5% de explosões) mas não recuperaram hematologicamente. Quatro mostraram uma resposta completa sem recuperação plaquetária completa (“resposta completa, recuperação plaquetária incompleta”, CRp), um a resposta completa sem recuperação hematológica (“resposta completa, recuperação hematológica incompleta”, CRi). A taxa de resposta global calculada a partir disto foi de 56% (25 dos 45 pacientes, 95%CI 40-70%) – de acordo com os autores, um resultado muito impressionante nesta população difícil de tratar. A melhor resposta foi no grupo com uma dose diária cumulativa de 100 mg. Esta foi também a razão para recrutar os quatro coortes de expansão com esta dose. A doença de 17 pacientes era estável, apenas dois tinham progressão.
Humor entusiástico
Com base nos resultados promissores, os autores vêem o inibidor como uma possível opção terapêutica futura para doenças hematológicas malignas avançadas. A resposta é muito boa e aparentemente duradoura: mais de oito meses no período de estudo observado e ainda persistente no momento da apresentação. “Isto é impressionante e dá-nos esperança”, diz o líder de estudo Eytan M. Stein, MD, Nova Iorque. Alguns pacientes que foram hospitalizados no início estão agora mesmo em casa e realizam as suas actividades normais.
Outros peritos no Congresso da ASH concordaram com este parecer, dizendo que os resultados foram de facto excelentes em termos de resposta e segurança. No entanto, foi também salientado que se deve agora esperar pelas fases de estudo seguintes e não se deve ficar cego pelo entusiasmo actual.
Fonte: 56ª Reunião Anual da ASH, 6-9 de Dezembro de 2014, São Francisco
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2015; 3(2): 26-28
