Uma nova abordagem terapêutica para o cancro da mama

Num estudo da primeira fase II em cancro da mama metastásico, o ganetespib inibidor HSP90 mostrou uma promissora actividade antitumoral no cancro da mama HER2-positivo e tri-negativo (TNBC). Devido a o perfil favorável do efeito secundário e a boa eficácia clínica já como monoterapia, faz agora sentido testar a substância em combinação com taxanos.

(ka) Com o ganetespib, uma substância de uma classe completamente nova de substâncias activas está actualmente a ser testada em várias entidades tumorais. Ganetespib é um inibidor da proteína de choque térmico (HSP) 90, uma chaperone à qual as proteínas sintetizadas recentemente devem ligar-se para serem activadas. “A HSP90 impulsiona o crescimento maligno ao estimular várias proteínas pró-oncogénicas”, explicou o Prof. David A. Cameron, MD, Edinburgh [1]. No subtipo luminal cancro da mama e TNBC, a sobreexpressão HSP90 está associada a um prognóstico desfavorável, ou seja, um risco aumentado de recorrência, metástases distantes e mortalidade.

Modo de acção de Ganetespib

Ganetespib bloqueia a ligação de importantes proteínas oncogénicas como HER2, AKT, BRAF ou BCR-ABL a HSP90, de modo a que não possam ser convertidas na configuração funcionalmente activa e sejam degradadas no proteasoma. “É um conceito completamente novo : Ganetespib é uma terapia orientada, mas inibe não só uma única proteína, mas várias moléculas importantes para o crescimento de tumores”, diz o Prof. Isto desactiva as moléculas condutoras de oncogénese, inibe a angiogénese e a metástase e aumenta os efeitos da quimioterapia e da radioterapia.

É seguro?

Ganetespib foi agora testado em mais de 1000 pacientes e tem um perfil de segurança aceitável. O principal efeito secundário é geralmente uma diarreia leve e controlável. No NSCLC, a terapia de segunda linha com ganetespib mais docetaxel já demonstrou prolongar a progressão sem progressão e a sobrevivência global em comparação com a monoterapia com docetaxel no ensaio de GALAXY 1 [2].

O ensaio fase II ENCHANT-1 está a testar a monoterapia com ganetespib em cancro da mama HER2 positivo, TNBC e cancro da mama do subtipo luminal (Fig. 1) . Até agora, foram recrutados dez pacientes HER2-positivos e 38 mulheres com TNBC. Já depois da terapia de curto prazo, uma resposta metabólica clara foi observada na PET: No caso dos tumores HER2 positivos, seis em cada sete e no caso do TNBC 18 em cada 31 pacientes avaliados responderam. Resposta metabólica precoce correlacionada com resposta clínica objectiva: foram conseguidas remissões completas e parciais em quatro casos de cancro da mama HER2 positivo, em dois casos de TNBC, estabilização em dois e onze casos, respectivamente. “Assim, o ganetespibe mostrou um sinal promissor de actividade antitumoral nestes dois tipos de tumores”, resumiu o Prof Cameron. Ele considerou a resposta metabólica rápida ao ganetespibe já após terapia de curto prazo como promissora.

Continuação do estudo

O ensaio ENCHANT-1 prossegue agora com o recrutamento de pacientes com tumores do subtipo luminal. Além disso, o ganetespibe está actualmente a ser testado no programa I-SPY-2 em combinação com paclitaxel em cancro da mama HER2-negativo localmente avançado como uma terapia neoadjuvante.

Fonte: European Breast Cancer Conference (EBCC) 9, 19-21 de Março de 2014, Glasgow