Los productos biológicos se consolidarán

Ya es previsible que los biológicos adquieran también mayor importancia en la terapia del lupus eritematoso sistémico (LES). En la Reunión Anual 2021 del Colegio Americano de Reumatología (ACR) se presentaron datos que aportan más información sobre la eficacia y las interacciones de los tres agentes anifrolumab, belimumab y rituximab [1].

La terapia anti-interferón-α con anifrolumab para el lupus eritematoso sistémico ya se comercializa en EE UU. A finales del año pasado, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento hizo lo propio y emitió una recomendación de aprobación.

El anifrolumab está destinado a utilizarse como terapia añadida al tratamiento estándar en pacientes adultos con LES de moderado a grave, activo y con autoanticuerpos positivos. El anticuerpo se une a la subunidad 1 del receptor de interferón de tipo 1 y bloquea no sólo la actividad del interferón (IFN)-α sino también la de otros interferones como el IFN-β, el IFN-ε y el IFN-ω. Los dos estudios de fase 3 aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo TULIP-1 y TULIP-2 [2,3] fueron decisivos para la aprobación estadounidense.

Anifrolumab antes de su aprobación

En TULIP-1, se eligió el índice de respuesta SRI(4) como criterio de valoración primario, como se ha hecho en varios estudios anteriores sobre el lupus. En este caso, el anifrolumab mostró incluso una respuesta ligeramente peor en comparación con la terapia estándar (tabla 1) . Sin embargo, la puntuación cutánea (CLASI) mejoró significativamente. La puntuación del BICLA, que no es diferente de la del ISR(4), volvió a mostrar una tendencia a la mejora. “A día de hoy, no podemos explicar por qué los resultados difieren tanto”, afirmó el profesor Dr. Christof Specker, del Evangelisches Krankenhaus, Kliniken Essen-Mitte (D). “Los autores del estudio se dirigieron entonces a la FDA para cambiar el criterio de valoración primario en el TULIP-2 del ISR(4) a la respuesta BICLA”. A pesar de este cambio retrospectivo, la FDA lo aceptó. El resultado fue realmente significativo, pero también resultó que el cambio no habría sido necesario en absoluto, porque el SRI(4) también mostró ahora una clara mejora aquí. (Tab. 2). La inmensa diferencia de -4,2% frente a +18,2% en dos estudios realizados con los mismos criterios de inclusión y exclusión debería ser motivo para volver a examinarlo más detenidamente, advierte el Prof. Specker. No obstante, el éxito del segundo estudio TULIP condujo a la aprobación estadounidense de la sustancia.

Como ya indica la puntuación CLASI, los pacientes con afectación cutánea parecen predestinados a la terapia. El ACR también examinó la respuesta al anifrolumab en subgrupos serológicos. La evaluación mostró que los pacientes con bajo complemento parecían responder mejor en comparación con los que no lo tenían. Sin embargo, éste fue también el único subgrupo de tipo serológico en el que se pudo establecer una diferencia, señaló el Prof. Specker. Además, aún no se puede evaluar bien su relevancia clínica en la vida real.

El perfil de seguridad resultó ser favorable, como demostraron las evaluaciones tanto en el ACR como anteriormente en el EULAR. Sólo se observó un aumento de la tasa de efectos del zóster. El consejo del experto fue, por tanto, recomendar encarecidamente la vacuna contra el herpes zóster a los pacientes que vayan a recibir el anifrolumab en el futuro.

COVID-19 y LES

¿Cuál es la relación entre la enfermedad lúpica y la gravedad del curso de la infección por cóvido 19? Una evaluación de 1734 pacientes con LES mostró que el mayor factor de riesgo para un curso grave de la COVID-19 era la elevada actividad de la enfermedad, seguida de la insuficiencia renal y dosis de prednisona ≥5 mg/día [5]. Sin embargo, la no terapia del lupus tampoco es una solución, porque esos pacientes siguen teniendo el doble de riesgo que los que tienen una actividad de la enfermedad estable y baja.

Más del 90% de los pacientes con LES toleran bien la vacunación [7]. Cuando se produjeron “brotes”, resultaron ser breves, leves y apenas distinguibles de las reacciones normales a la vacunación. El Prof. Specker concluye que se puede aconsejar a los pacientes que se vacunen con la conciencia tranquila.

Belimumab frente a rituximab

Según el Prof. Specker, el rituximab (RTX) sigue siendo el biológico que se utiliza con más frecuencia para la nefritis lúpica – el belimumab (BEL), por su parte, es el principio activo que también cuenta con autorización de comercialización, recientemente también como tratamiento complementario para la nefritis lúpica. El estudio BLISS-BELIEVE [4], presentado en el ACR como resumen de última hora, comparó belimumab y rituximab de forma consecutiva. Se seleccionó a 396 pacientes, pero sólo 292 fueron finalmente asignados al azar al ensayo y tratados. El 92% de los participantes eran mujeres con una edad media de 40,5 años (+/- 12 años). En comparación con la línea de base, los pacientes tenían una puntuación SLEDAI de 10,3.

Divididos en tres grupos, BEL y RTX se compararon con el efecto del placebo (PBO) y la terapia estándar (SOC). Los pacientes con LES activo fueron tratados durante 52 semanas:

Grupo 1: BEL s.c. + PBO en las semanas 4 y 6 (n=72)
Grupo 2: BEL s.c. + RTX en las semanas 4 y 6 (n=144)
Grupo 3: BEL + SOC (n=76)

El tratamiento fue seguido de una fase de observación de 52 semanas. El criterio de valoración primario fue una puntuación de actividad SLEDAI-2K de ≤2, sin el uso de otros inmunosupresores y la administración de cortisona de ≤5 mg en la semana 52. Las tasas de interrupción fueron relativamente altas, en torno al 19% en todos los grupos. No hubo diferencias significativas en el control de la enfermedad para BEL/RTX frente a BEL/PBO.

No hubo diferencias significativas en el control de la enfermedad para BEL/RTX frente a BEL/PBO, sin embargo no se realizó una comparación de BEL/PBO frente a BEL/SCO dentro del estudio. Esto sorprendió al Prof. Specker, ya que existían claras diferencias entre los grupos BEL/PBO y BEL/RTX y el grupo BEL/SOC en términos de remisiones y respuesta: el tratamiento estándar fue sistemática y claramente mejor (Tab. 3). Sin embargo, el número de casos no era muy elevado, señaló. Por ello, el experto tiene curiosidad por saber si las diferencias han alcanzado ya un nivel significativo.

En cuanto a los efectos secundarios, hubo EA ligeramente más graves con BEL/RTX, que se manifestaron sobre todo en forma de infecciones. Sin embargo, la promoción de infecciones mediante la administración de RTX es bien conocida, especialmente en la fase inicial del tratamiento.

Fuentes: