Investigadores del Centro de Terapias Regenerativas de Dresde (CRTD) y de la Facultad de Medicina de la Universidad Técnica de Dresde han identificado una vía de señalización que puede contribuir a la inflamación intestinal. Muestran cómo un defecto genético humano favorece la susceptibilidad a las bacterias que desencadenan la inflamación en el intestino. Basándose en este hallazgo, los investigadores informan de un potencial para nuevas terapias.
Aún se desconocen las causas de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Aunque se ha demostrado que los genes contribuyen al riesgo de padecer EII, sólo una minoría de las personas portadoras de variantes genéticas de riesgo desarrollan la enfermedad. Esto sugiere que otros factores ambientales desempeñan un papel importante en la EII. Investigadores del Centro de Terapias Regenerativas de Dresde (CRTD) y de la Facultad de Medicina de la Universidad Técnica de Dresde han identificado ahora una vía de señalización que puede contribuir a la inflamación intestinal. Muestran cómo un defecto genético humano favorece la susceptibilidad a las bacterias que desencadenan la inflamación en el intestino. Basándose en este hallazgo, los investigadores informan de un potencial para nuevas terapias. Las sustancias activas correspondientes pueden prevenir las enfermedades intestinales inflamatorias crónicas en ratones que presentan el entorno genético descrito. Los resultados se publicaron en la revista Science Immunology el 5 de noviembre de 2021.
Se sabe que más de 200 regiones genómicas diferentes regulan el riesgo de EII. Sin embargo, aún se desconocen en gran medida los mecanismos que controlan la interacción de estos genes de riesgo con el medio ambiente y el desarrollo de las enfermedades inflamatorias intestinales. “La interacción de la genética y el entorno hace que la EII sea una enfermedad muy compleja y difícil de estudiar”, afirma el Prof. Sebastian Zeißig, jefe del grupo de investigación del Centro de Terapias Regenerativas de Dresde (CRTD) de la Universidad Técnica de Dresde y catedrático de Gastroenterología Molecular del Hospital Universitario Carl Gustav Carus de Dresde.
Un equipo dirigido por el Prof. Zeißig investigó las mutaciones en el gen de la proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X (XIAP). Alrededor del 30% de todas las personas con este trastorno genético desarrollan EII, lo que por un lado indica una importante contribución genética a la enfermedad, pero por otro también muestra que otros factores, hasta ahora desconocidos, contribuyen a la enfermedad. Por ello, el Prof. Zeißig y su grupo de investigación han utilizado el ejemplo de las mutaciones de la XIAP para investigar cómo las interacciones entre los defectos genéticos y las influencias ambientales pueden conducir al desarrollo de la EII.
Un defecto genético que altera la respuesta inmunitaria contra las bacterias
Los científicos observaron que la pérdida del gen XIAP en humanos y ratones está asociada a defectos en las células de Paneth del intestino delgado. “Las células Paneth son cruciales para controlar el microbioma”, explica el Prof. Zeißig. “Estas células producen pequeñas moléculas que actúan como antibióticos. Cuando estas moléculas se segregan en el intestino, matan a las bacterias. De este modo, se controla la composición del microbioma y se impide que las bacterias invadan el tejido intestinal”. Sin un gen XIAP en funcionamiento, las células de Paneth mostraron una producción y liberación de moléculas antimicrobianas deterioradas. Esto, a su vez, provocó un desequilibrio en el microbioma.
Interacciones gen-ambiente en el desarrollo de la EII
“La observación fascinante fue que los ratones no desarrollaron inflamación a pesar de estos defectos intestinales”, afirma el Prof. Zeißig. Sólo tras la introducción de una bacteria específica que es inofensiva para los ratones normales, los ratones con defectos en XIAP desarrollaron una inflamación intestinal parecida a la EII. “Esto podría explicar por qué la mayoría de los pacientes que tienen mutaciones en este gen no desarrollan la enfermedad inflamatoria intestinal. Aunque esta constelación genética conduce a un entorno más susceptible, es el contacto con determinadas bacterias lo que desencadena finalmente la inflamación”, explica el Prof. Zeißig.
Potencial para nuevas terapias
Tras observar que la pérdida del gen XIAP provocaba daños en las células de Paneth y una alteración del microbioma, los científicos probaron una posible intervención. Para ello, reintrodujeron en ratones con el defecto genético moléculas antimicrobianas similares a las que producen las células de Paneth sanas. “Observamos que estas moléculas antimicrobianas podían prevenir la inflamación intestinal incluso cuando las bacterias causantes de la enfermedad estaban presentes”.
Estos resultados apuntan a nuevas posibilidades para las terapias personalizadas de la EII. “Queda por ver si las moléculas antimicrobianas podrían ser una opción terapéutica potencial, no sólo para las personas con mutaciones en XIAP, sino también para las personas con otros trastornos genéticos que pueden provocar defectos en las células Paneth y EII”, añade el profesor Zeißig.
Publicación original: A. Strigli, S. Gopalakrishnan, Y. Zeissig, M. Basic, Jun Wang, T. Schwerd, S. Doms, K. Peuker, J. Hartwig, J. Harder, P. Hönscheid, P. Arnold, T. Kurth, F. Rost, B.-S. Petersen, M. Forster, A. Franke, J. R. Kelsen, M. Rohlfs, C. Klein, A. M. Muise, N. Warner, R. Nambu, J. Mayerle, H.-P. Török, A. Linkermann, M. H. Muders, G. B. Baretton, J. Hampe, D. E. Aust, J. F. Baines, A. Bleich, S. Zeissig: La deficiencia en la proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X favorece la susceptibilidad a los desencadenantes microbianos de la inflamación intestinal, Science Immunology (noviembre de 2021), Enlace:
https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abf7473
