El osteosarcoma es uno de los tumores óseos malignos primarios más frecuentes en niños y adultos jóvenes, con un alto riesgo de metástasis óseas y pulmonares. A pesar de los recientes avances en quimioterapia neoadyuvante, el tratamiento eficaz del osteosarcoma no ha mejorado en las últimas cuatro décadas. Con la llegada de la inmunoterapia, el paradigma del tratamiento ha cambiado. Los últimos estudios clínicos muestran una ligera mejoría en comparación con la poliquimioterapia convencional.
(rojo) Los tumores óseos primarios benignos y malignos se clasifican según el tipo de tejido del que procede el tumor. Los tumores óseos primarios malignos, también conocidos como sarcomas óseos, son un grupo de enfermedades malignas raras que se originan en el sistema esquelético, con predominio en los huesos largos. Los sarcomas óseos son muy agresivos y los pacientes sufren dolor, hinchazón y fracturas óseas. Estos tumores son difíciles de tratar, presentan numerosas variaciones histológicas y provocan muchas dificultades clínicas en la búsqueda de terapias adecuadas. Las tres entidades más importantes de sarcomas óseos son los osteosarcomas (OS), los sarcomas de Ewing y los condrosarcomas.
Los OS son los tumores óseos malignos más frecuentes en adolescentes y adultos jóvenes. Se localizan principalmente en la metáfisis de los huesos largos, sobre todo en el fémur distal, la tibia proximal y el húmero. Se originan a partir de células mesenquimales primitivas y se caracterizan por la formación de una matriz osteoide extracelular inmadura, que se acompaña de una resorción ósea mediada por osteoclastos activados. El origen biológico del OS sigue sin estar claro, aunque varios factores podrían ser responsables de la enfermedad, entre ellos las mutaciones genéticas y un microentorno inmunosupresor que favorece el desarrollo del tumor. El parénquima pulmonar es el lugar más común de metástasis en el OS, y los focos metastásicos suelen asociarse a un mal resultado clínico. El tratamiento convencional del OS se basa en un enfoque secuencial que combina quimioterapia y cirugía. Debido a la especial resistencia a la radiación del OS, la radioterapia sólo se sugiere para tumores en localizaciones de alto riesgo o para reducir el riesgo de recidiva tras la cirugía. A pesar del aumento de los ensayos clínicos en las últimas cuatro décadas, las tasas de curación no han mejorado. Por lo tanto, las terapias dirigidas no específicas muestran un efecto terapéutico pobre con efectos secundarios a dosis elevadas.
Las inmunoterapias como nuevo enfoque terapéutico
Las células tumorales son capaces de estimular el microambiente tumoral (EMT) para suprimir el sistema inmunitario antitumoral, lo que provoca la resistencia del tumor a los fármacos. El desarrollo de la medicina de precisión personalizada en las últimas décadas, incluidas las inmunoterapias, ha demostrado enormes beneficios en el tratamiento de tumores malignos. Como demuestra el éxito del tratamiento del melanoma metastásico con ipilimumab, la FDA ha aprobado varios inhibidores de puntos de control inmunitarios. La lista principal de inhibidores de los puntos de control inmunitarios incluye la muerte programada-1 (PD-1), el ligando de la muerte 1 (PD-L1) y la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA4), y todos ellos son teóricamente opciones terapéuticas en el OS. Sin embargo, el OS se describe como un “tumor frío” en términos de baja activación inmunitaria local y reconocimiento de las células cancerosas, incluso cuando existen células inmunitarias detectables en el microentorno tumoral. Este entorno inmunotolerante puede explicarse por mecanismos de resistencia inmunitaria adaptativa (mayor expresión de PD-L1, CTLA-4 e IDO1) y la presencia de células supresoras mieloides que inhiben la activación de las células T y potencian la evasión inmunitaria del OS. En general, el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios (monoterapia o terapia dual) tiene un valor clínico limitado. Por lo tanto, es crucial aclarar los mecanismos de acción asociados a esta respuesta inmunitaria desértica para revertir la inmunidad local en el OS.
Descifrar las funciones clave de los microambientes tumorales individuales permitirá comprender la tolerancia inmunitaria local observada en el OS, aunque se han descrito infiltrados inmunitarios en el tejido tumoral. El OS es un tumor heterogéneo que está regulado por su microentorno y tiene un efecto contraproducente. La investigación en este campo se lleva a cabo en superficies 2D. Imitar la forma tridimensional del OS podría conducir a resultados reproducibles y aplicables.
Para saber más:
- Panez-Toro I, Muñoz-García J, Vargas-Franco JW, et al: Avances en osteosarcoma. Curr Osteoporos Rep 2023 Aug; 21(4): 330-343.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2024; 12(1): 32
