El inhibidor de SGLT-2 ralentiza el descenso de la tasa de filtración glomerular

Por primera vez se dispone de una terapia dirigida para la enfermedad renal diabética. En el estudio CREDENCE, la canagliflozina dio lugar a una reducción del riesgo clínicamente relevante y estadísticamente significativa de insuficiencia renal y episodios cardiovasculares graves. Los inhibidores de SGLT-2 iniben los transportadores renales de glucosa dependientes del sodio en el riñón y también desempeñan un papel importante en el mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular.

Existe una tendencia mundial al aumento de la prevalencia de la diabetes tipo 2 (DMT2) y de la insuficiencia renal crónica (IRC) [1,2]. La prevención y el tratamiento de la enfermedad renal diabética en la DMT2 son esenciales, ya que afecta aproximadamente al 40% de los pacientes y se ha demostrado que aumenta el riesgo cardiovascular y de mortalidad general [3–5]. El tiempo hasta la insuficiencia renal terminal es individualmente variable y puede retrasarse con un tratamiento adecuado. La enfermedad renal se define como un cambio en la estructura y la función renal que dura más de 3 meses y se clasifica según el esquema CGA: causa, TFG (G1-G5) y albuminuria (A1-A3). Desde principios de la década de 2000, poco ha ocurrido hasta hace poco en cuanto a nuevas opciones de tratamiento específicas para los pacientes diabéticos con nefropatía. Se sabe desde hace varias décadas que la hipertensión es un factor de riesgo; en los años 90, los inhibidores de la ECA llegaron al mercado como antihipertensivos, seguidos unos años más tarde por los bloqueantes de los receptores de angiotensina, que se han convertido en la piedra angular del tratamiento de la nefropatía diabética. No fue hasta 2019 cuando se logró otro gran avance en la investigación de nuevas opciones terapéuticas, explica el Dr. med. Nilufar Mohebbi, internista y nefrólogo de la consulta y centro de diálisis de Zúrich [6].

La canagliflozina interfiere en el mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular

En el estudio CREDENCE (“The Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation study”), se demostró empíricamente que el inhibidor de SGLT-2 canagliflozina es capaz de ralentizar la progresión de la insuficiencia renal [7]. El hecho de que esto sea interesante no sólo desde el punto de vista diabetológico sino también nefrológico tiene mucho que ver con el mecanismo de acción de estas sustancias. Los inhibidores del SGLT-2 inhiben específicamente el transportador renal de glucosa dependiente de sodio SGLT-2 (“cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2”) en el riñón, responsable de la reabsorción de glucosa de la orina al torrente sanguíneo, lo que provoca un aumento de la excreción de glucosa en la orina. Esto va acompañado de diuresis osmótica (unos 300 ml al día) y natriuresis pasagénica [8]. La tensión arterial desciende por término medio unos 3 mmHg, el nivel de ácido úrico sérico unos 0,4 mg/dl. Se produce un aumento del hematocrito, explicable por la estimulación de la producción de eritropoyetina en el riñón e inicialmente en parte por la reducción del volumen plasmático [9,10]. En el riñón, se reduce el estrés tubular y disminuye la hipertrofia de los túbulos proximales, lo que puede explicarse por la menor demanda de oxígeno y energía debido a la menor reabsorción de glucosa [11]. Entre otras cosas, los inhibidores de SGLT-2 también influyen en la retroalimentación tubuloglomerular, es decir, el mecanismo de retroalimentación del sistema tubular renal que ajusta la tasa de filtración glomerular (TFG) a la reabsorción tubular. La activación del mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular en el riñón con la consiguiente disminución de la hiperfiltración y de la presión intraglomerular conduce a una reducción del 30% de la albuminuria y tiene un efecto protector del órgano [12]. Como resultado, se retrasa la progresión de la enfermedad renal, lo que se manifiesta en una menor caída de la TFG a lo largo del tiempo [11]. Esto se refleja en una proporción significativamente menor de pacientes que requieren diálisis [13,14].

Efecto nefroprotector basado en pruebas de la canagliflozina

El tratamiento con canagliflozina frente a placebo dio lugar a una reducción del riesgo del 30% para el criterio de valoración primario compuesto (enfermedad renal terminal, duplicación de los niveles séricos de creatina, muerte por causa cardiovascular o renal) en el estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico de fase III de resultados renales CREDENCE (n=4401) (Figura 1 ). El riesgo para el criterio de valoración compuesto específico del riñón (enfermedad renal terminal, duplicación de los niveles séricos de creatina y muerte por una causa renal) se redujo significativamente en un 34% [7]. Los datos de seguridad fueron comparables en ambos grupos de tratamiento. Basándose en los resultados del programa de estudios CREDENCE, Invokana® (canagliflozina) recibió de Swissmedic en junio de este año una ampliación de la autorización de comercialización para reducir el riesgo de progresión a enfermedad renal diabética en pacientes adultos con diabetes mellitus de tipo 2 y albuminuria (ACR >300 mg/g). Es hasta ahora el único inhibidor de SGLT-2 con triple aprobación para la reducción de la glucemia, la prevención de acontecimientos cardiovasculares y la protección de la función renal en pacientes con DMT2 [15].

Recomendaciones KDIGO para la terapia con inhibidores SGLT-2

Según KDIGO (“Kidney Diseases Improving Global Outcomes”) 2019, deben tenerse en cuenta los siguientes principios terapéuticos [16]: En los diabéticos de tipo 2 con enfermedad renal y una TFGe ≥30 ml/min/1,73 ^{m2 ,} el tratamiento de la diabetes debe incluir un inhibidor de SGLT2. Si existe riesgo de hipovolemia, debe considerarse una reducción de la dosis de tiazida o diuréticos de asa antes de iniciar la terapia con un inhibidor de SGLT-2 y debe instruirse a los pacientes para que controlen su peso. Puede producirse una disminución reversible de la tasa de filtración glomerular al inicio de la terapia, pero no debe ser motivo para interrumpirla. Tras iniciar la terapia, se recomienda continuarla, incluso si la TFGe desciende por debajo de 30 ml/min/1,73 ^m2 y siempre que no se produzcan síntomas urémicos.

Fuente: FOMF (WebUp) 27.8.20

Literatura:

1. Colaboración de factores de riesgo de ENT: Lancet 2016; 387: 1513-1530.
2. Fu H, et al: Mol Metab 2019; 30: 250-263.
3. Alicic RC, et al: Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(12): 2032-2045.
4. Afkarian M, et al: J Am Soc Nephrol 2013 ; 24(2): 302-308.
5. Liu M, et al: Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014; 18(19): 2918-2926.
6. Mohebbi N: Nuevas posibilidades para el tratamiento de la nefropatía diabética – “the new kid on the block”, PD Dr med. Nilufar Mohebbi, internista y nefrólogo, Praxis und Dialysezentrum Zürich-City AG, FomF (WebUp), 27.8.2020.
7. Perkovic V, et al: N Engl J Med 2019; 380 (24): 2295-2306.
8. Cherney DZ, Kanbay M, Lovshin JA: Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i1-2.
9. Van Raalte DH, Bjornstad P: Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i24-32.
10. Gorriz JL, et al: Inhibición del cotransportador 2 de sodio-glucosa hacia una indicación para tratar la enfermedad renal diabética. Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i13-23.
11. Wanner C, Lopau K: Dtsch Arztebl 2020; 117(20): DOI: 10.3238/PersDia.2020.05.15.01,
12. Vallon V, Thomson SC: Diabetologia 2017; 60: 215-225.
13. Shivakumar O, Sattar N, Wheeler DC: Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i43-47.
14. Neuen Bl, Jardine MJ, Perdovic V: Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i48-55.
15. Swissmedicinfo: ^Invokana®, información actual para expertos, www.swissmedicinfo.ch
16. Mejora de los resultados globales de las enfermedades renales (KDIGO): Guía de Práctica Clínica KDIGO sobre el Control de la Diabetes en la Insuficiencia Renal Crónica. Borrador de revisión pública de diciembre de 2019. https://kdigo.org

HAUSARZT PRAXIS 2020; 15(9): 34-36 (publicado el 19.9.20, antes de impresión).