Nuevas opciones de tratamiento para el melanoma

En el congreso ASCO se presentaron, entre otras, novedades sobre inmunoterapia e inhibidores de la quinasa para el melanoma. La investigación actual está arrojando algunos resultados prometedores sobre nuevos métodos de tratamiento, por ejemplo con T-Vec o los anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1.

El doctor Antoni Ribas, de Los Ángeles, ofreció una charla introductoria sobre inmunoterapia. En ASCO se presentó un tratamiento clave para el melanoma: El virus que mata el cáncer talimogene laherparepvec (normalmente llamado simplemente T-Vec) se está probando actualmente en el tratamiento. Un estudio aleatorizado de fase III [1] mostró una mejora estadísticamente significativa en la tasa de respuesta duradera (DRR), definida como la respuesta objetiva durante al menos seis meses, para la inmunoterapia oncolítica con T-Vec en comparación con el factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF) en pacientes con cáncer de piel avanzado en estadio IIIB-IV. Estos resultados se lograron con un perfil de seguridad tolerable. La RLD se fijó como criterio de valoración primario, pero un análisis provisional también mostró una tendencia a la mejora de las tasas de supervivencia (importante criterio de valoración secundario). Así pues, el T-Vec muestra un gran potencial como opción de tratamiento contra los melanomas especialmente con metástasis locales, pero también contra aquellos con metástasis a distancia mínimamente extendidas.

Un ensayo aleatorizado de fase II [2] también demostró que añadir GM-CSF al fármaco oncológico ipilimumab mejoraba significativamente el criterio de valoración principal, la supervivencia, en comparación con el ipilimumab solo. No se encontraron diferencias significativas en la toxicidad.
Por último, el Dr. Ribas presentó nuevos hallazgos sobre los anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1: “Han elevado significativamente el listón de la actividad antitumoral de los anticuerpos inmunomoduladores y representan los agentes más prometedores para el tratamiento del melanoma. La combinación de anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1 puede incluso mejorar el beneficio en el futuro”.

Inhibidores de la cinasa

La doctora Georgina Long, de Sídney, hizo una presentación sobre los inhibidores de la quinasa. Los llamados inhibidores BRAF de clase I muestran buenos resultados en algunos casos: El vemurafenib produjo un aumento de la supervivencia global y libre de progresión en pacientes con melanoma no tratado previamente con la mutación BRAF V600E en un estudio de fase III [3]. Resultados similares, en particular la mejora de la supervivencia libre de progresión en comparación con el tratamiento con dacarbazina, se mostraron en un ensayo aleatorizado y controlado de fase III de dabrafenib [4].

Se dispone de más resultados sobre la combinación de la inhibición de BRAF y MEK (Tabla 1). Un estudio de 2012 [5] pudo demostrar que el dabrafenib y el trametinib pueden combinarse de forma segura con las dosis completas de monoterapia. El riesgo de fiebre aumentó con la terapia combinada, pero la tasa de supervivencia sin progresión fue significativamente mejor.
En el caso de la inhibición de MEK sola, los resultados de los ensayos de fase III [6] también sugieren una mejora de las tasas de supervivencia global y sin progresión en pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAF V600E o V600K. Esto en comparación con la quimioterapia.
Otras posibles combinaciones e inhibiciones son las siguientes, según el Dr. Long:

• Inhibición de PI3K/AKT/mTOR
• Inhibición MET
• Inhibición de la ciclina D quinasa 4/6
• Inhibición multicinasa.

En general, según el Dr. Long, una combinación de diferentes fármacos tiene sentido, pero siempre deben compararse y examinarse críticamente los resultados correspondientes del estado actual de los estudios en cada caso.

Inhibidores BRAF

Keith T. Flaherty, MD, Boston, presentó algunas investigaciones complementarias sobre los inhibidores de BRAF: Sosman y sus colegas [7] demostraron en un largo periodo de seguimiento que la mediana de supervivencia global era de unos 16 meses. Además, el uso de inhibidores de BRAF en pacientes con melanoma metastásico parece aumentar la expresión del antígeno del melanoma, promover la citotoxicidad de las células T y proporcionar un microambiente tumoral más favorable, lo que sugiere la sinergia potencial de la inmunoterapia dirigida a BRAF [8].

Fuente: Reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), del 31 de mayo al 4 de junio de 2013, Chicago

1. Andtbacka RHI, et al: OPTiM: Un ensayo aleatorizado de fase III de talimogene laherparepvec (T-VEC) frente al factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) subcutáneo (SC) para el tratamiento (tx) del melanoma en estadio IIIB/C y IV no resecado. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr LBA9008).
2. Hodi FS, et al: Ensayo de fase II multicéntrico y aleatorizado de GM-CSF (GM) más ipilimumab (Ipi) frente a Ipi solo en melanoma metastásico: E1608. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr CRA9007).
3. Chapman PB, et al: Mejora de la supervivencia con vemurafenib en el melanoma con mutación BRAF V600E. N Engl J Med 2011; 364: 2507-2516 30 de junio de 2011DOI: 10.1056/NEJMoa1103782.
4. Hauschild A, et al: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jul 28; 380(9839): 358-65. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60868-X. Epub 2012 Jun 25.
5. Flaherty KT, et al: Inhibición combinada de BRAF y MEK en el melanoma con mutaciones BRAF V600. N Engl J Med 2012 Nov; 367(18): 1694-1703. doi: 10.1056/NEJMoa1210093. Epub 2012 Sep 29.
6. Flaherty KT, et al: Mejora de la supervivencia con la inhibición de MEK en el melanoma con mutación de BRAF. N Engl J Med 2012; 367: 107-11412 de julio de 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1203421.
7. Sosman JA, et al: Supervivencia en el melanoma avanzado mutante BRAF V600 tratado con vemurafenib. N Engl J Med 2012; 366: 707-714 23 de febrero de 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1112302.
8. Frederick DT, et al: La inhibición de BRAF se asocia con una mayor expresión de antígenos de melanoma y un microambiente tumoral más favorable en pacientes con melanoma metastásico. Investigación clínica del cáncer. Publicado OnlineFirst el 10 de enero de 2013; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1630.

InFo Oncología y Hematología 2013; 1(1): 46-47