Terapia de los carcinomas esofágicos - una visión general

Iniciar la prueba CME

Los carcinomas esofágicos son tumores comparativamente poco frecuentes y representan aproximadamente el 1% de todas las neoplasias malignas del mundo. En función de su localización, se distingue entre tumores cervicales e intratorácicos. Histológicamente, se manifiestan como carcinomas de células escamosas y adenocarcinomas [1]. El carcinoma de células escamosas de esófago es el carcinoma de esófago más frecuente en todo el mundo y se da con mayor frecuencia en el “cinturón asiático del cáncer de esófago” [2]. En los países industrializados occidentales, la incidencia de los adenocarcinomas no ha dejado de aumentar en las últimas décadas. Mientras tanto, los adenocarcinomas representan aquí el 40-50% de los tumores esofágicos. El riesgo de desarrollar cáncer de esófago es de tres a cuatro veces mayor en los hombres. En Alemania, cada año se producen unos 5500 nuevos casos en hombres y 1500 en mujeres. Por término medio, los hombres y mujeres que padecen la enfermedad tienen 67 y 72 años, respectivamente [3].

Factores de riesgo y síntomas

Los adenocarcinomas suelen desarrollarse sobre la base de la enfermedad por reflujo crónico y la consiguiente transformación de la mucosa en un esófago de Barrett [4]. Además, se han identificado como factores de riesgo el consumo crónico de nicotina, la obesidad y la acalasia [5]. En el caso de los carcinomas de células escamosas, se han identificado en particular el consumo crónico de nicotina y el consumo excesivo de alcohol. Sin embargo, los daños mecánicos debidos a la acalasia, las lesiones ácidas y alcalinas, así como la radioterapia previa, también pueden predisponer al desarrollo de un carcinoma de células escamosas [6].

Los carcinomas precoces suelen ser asintomáticos. La disfagia u odinofagia, los vómitos recurrentes, las náuseas, la sensación precoz de plenitud, la pérdida de peso, el dolor torácico y las hemorragias gastrointestinales o la anemia sólo suelen aparecer en los carcinomas localmente avanzados [4].

Puesta en escena

La medida más importante para el diagnóstico primario del carcinoma esofágico es la videoendoscopia de alta resolución [4]. Además de determinar la localización y extensión del tumor y detectar cambios metaplásicos en la parte inferior del esófago, puede realizarse una biopsia al mismo tiempo para confirmar el diagnóstico. Debe añadirse la ecografía endoscópica para evaluar mejor la diseminación local (Tab. 1-3) [7]. En el carcinoma esofágico recién diagnosticado, debe realizarse de forma estándar una tomografía computarizada multidetector con contraste del tórax cervical y el abdomen [8]. La PET-TC puede realizarse en particular en tumores localmente avanzados (cT2-4 cN+) para excluir metástasis a distancia si existe una intención terapéutica potencialmente curativa o si el resultado tuviera consecuencias clínicas [9,10]. Si un tumor localmente avanzado está en contacto con el sistema traqueobronquial, la estadificación debe ampliarse para incluir la broncoscopia flexible [11]. Debe realizarse una laparoscopia diagnóstica en los tumores localmente avanzados (cT3, cT4) de la parte inferior del esófago para excluir metástasis peritoneales [12].

Terapia

La decisión sobre el tratamiento de los carcinomas de esófago debe debatirse y tomarse siempre de forma interdisciplinar, idealmente en el marco de una conferencia interdisciplinar sobre tumores. Además de los factores específicos del tumor, los factores específicos del paciente también desempeñan un papel decisivo en el proceso de toma de decisiones. A menudo existen comorbilidades específicas de la entidad (cardiovasculares, pulmonares, hepáticas) que pueden complicar significativamente la terapia. De este modo, incluso los tumores potencialmente resecables pueden ser funcionalmente inoperables [13]. Además de un estado general mermado, el estado nutricional del paciente suele estar ya reducido [14]. El cuidado nutricional de los pacientes debe ser parte integrante de la atención interdisciplinar (Fig. 1, 2).

T1a N0 M0 (carcinoma precoz)

La mucosectomía mediante resección endoscópica se considera el tratamiento estándar para el adenocarcinoma pT1 m1-m3 y el carcinoma de células escamosas pT1 m1-m2. Para una evaluación precisa y completa de los márgenes laterales y basales en el examen histológico, debe realizarse una resección en bloque y apuntar a una resección R0 para [15]. En caso de factores de riesgo como una resección R1 o una lesión de Barrett multifocal o no ablacionable, debe realizarse una resección quirúrgica. Si tras la intervención se confirma un carcinoma de células escamosas T1m3 histológicamente confirmado o un tumor T1b, se recomienda la resección quirúrgica con linfadenectomía. Debe plantearse la resección quirúrgica en caso de carcinoma G3 confirmado o en presencia de invasión linfática o venosa o de infiltración submucosa profunda (>500 µm) tras la resección endoscópica [4].

T1b-T2 N0 M0

El tratamiento de elección en este estadio para los carcinomas torácicos es la resección quirúrgica con linfadenectomía. Si se rechaza la resección quirúrgica tras la ablación endoscópica de un carcinoma de células escamosas T1b sm1-2, puede realizarse radioquimioterapia adyuvante como alternativa [16]. Si los pacientes no son aptos para la resección quirúrgica, puede realizarse una radioquimioterapia curativa intencionada (RCT). Para los carcinomas T2 N0, puede realizarse una ECA neoadyuvante antes de la cirugía .

T3-4 N0/N+ M0

Los carcinomas esofágicos (tanto los de células escamosas como los adenocarcinomas) deben tratarse a partir de un estadio cT3 y/o N+ en el marco de conceptos multimodales. Además de la cirugía curativa, también existe la ECA neoadyuvante [4]. El ensayo aleatorizado CROSS (n=368 pacientes) pudo demostrar un beneficio en la supervivencia global de la ECA preoperatoria tanto para los escamosos como para los adenocarcinomas. La mediana de la supervivencia global en el grupo de pacientes tratados preoperatoriamente fue de 49,4 meses frente a 24,0 meses en el grupo de pacientes que sólo se sometieron a resección (HR 0,66, IC 95% (0,49-0,87), p=0,003) [18]. Las pacientes recibieron radioquimioterapia preoperatoria de hasta 41,4 Gy con quimioterapia semanal concomitante consistente en carboplatino (AUC 2) y paclitaxel (50 mg/m² KOF) seguida de cirugía o cirugía sola. El beneficio en la supervivencia global fue más pronunciado en el grupo de células escamosas que en el de adenocarcinoma (PECA: 82 frente a 21 meses, HR 0,48, p=0,007; adeno: 43 frente a 27 meses, HR 0,73, p=0,061). No hubo diferencias en el número de complicaciones postoperatorias. Los metaanálisis han confirmado el beneficio de la radioquimioterapia neoadyuvante para el escamoso y el adenocarcinoma, a partir de un estadio ≥cT3, convirtiendo la ECA preoperatoria combinada seguida de cirugía en el tratamiento de elección para estos tumores .

Hasta ahora, no se ha indicado la terapia adyuvante tras la ECA neoadyuvante y la cirugía. Tras la publicación del estudio multicéntrico y aleatorizado de fase III CheckMate 577, esta situación ha cambiado [21]. El estudio investigó si la adición del tratamiento adyuvante con nivolumab tras la resección R0 en ausencia de remisión patológica completa tras la ECA preoperatoria puede mejorar la supervivencia. Se incluyeron 794 pacientes que fueron aleatorizados para recibir nivolumab o placebo durante un año tras la cirugía. El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad. En la mediana, esto se prolongó con nivolumab de 11 a 22,4 meses (HR 0,69; IC 95% 0,56-0,86; p=0,0003). Ambos subtipos histológicos se beneficiaron por igual, siendo el efecto más pronunciado en los carcinomas de células escamosas que en los adenocarcinomas (HR 0,61 frente a HR 0,75). No hubo diferencias en el resultado entre los tumores PD-L1 positivos y PD-L1 negativos. El estudio también demostró que la inmunoterapia era fácil de administrar y que la calidad de vida de los pacientes no se deterioró en comparación con el placebo. En este momento, sin embargo, siguen faltando datos sobre la supervivencia global. La Comisión Europea del Medicamento concedió la aprobación del nivolumab en terapia adyuvante en septiembre de 2021. La ASCO también hizo una recomendación firme de tratamiento con nivolumab adyuvante tras radioquimioterapia neoadyuvante y cáncer de esófago completamente resecado sin remisión patológica completa .

Tras la resección R1 y el fracaso de la radioquimioterapia neoadyuvante, puede administrarse radioquimioterapia postoperatoria para mejorar el control local .

Los pacientes funcionalmente inoperables o cuyos tumores sean técnicamente inoperables, o que rechacen la cirugía, deben ser tratados con radioquimioterapia definitiva, independientemente de que se trate de un adenocarcinoma o de un carcinoma de células escamosas. En cuanto a la quimioterapia concomitante a la radioterapia, la literatura muestra buenos datos para la combinación de carboplatino y paclitaxel, pero alternativamente puede utilizarse una combinación de platino y fluoropirimidina [18,24]. Un trabajo francés mostró recientemente una eficacia comparable del régimen FOLFOX (oxaliplatino + 5-FU) concomitante a la radioterapia definitiva en comparación con la quimioterapia concomitante con 5-FU y cisplatino [25]. La radioterapia estándar utilizada en la situación preoperatoria con quimioterapia concomitante de carboplatino/paclitaxel también parece factible en la situación definitiva [26].

Un ECA definitivo debería tener como objetivo una dosis de radiación de 50,4 Gy. Una dosis más alta no mejora el control local del tumor ni la supervivencia global, independientemente del subtipo histológico (escamoso o adenocarcinoma), según los datos actuales del ensayo holandés ARTDECO .

Para una cobertura más conforme del volumen diana y una mejor protección de los órganos de riesgo (corazón, pulmones), la radioterapia debe ser de intensidad modulada (IMRT) [28].

Tumores del esófago cervical

La terapia estándar para el carcinoma esofágico cervical es la radioquimioterapia definitiva con las especificaciones de dosis y la terapéutica del sistema mencionadas. Debido al aumento de las tasas de complicaciones y los trastornos postoperatorios, la cirugía no debe realizarse [29,30].

Cada T, cada N, M1

La primera opción en la situación metastásica es la terapia sistémica, que puede prolongar la supervivencia del paciente. Sin embargo, no se dispone de estudios de fase III para el carcinoma de células escamosas. No obstante, la terapia sistémica se recomienda en las directrices internacionales [31]. La terapia sistémica debe planificarse teniendo en cuenta el estado general, las comorbilidades, las preferencias del paciente y la toxicidad de la terapia. El pronóstico no pudo mejorarse con la resección del tumor primario. Antes de iniciar la terapia sistémica paliativa, debe evaluarse el PD-L1 CPS como factor predictivo de la terapia con un inhibidor de puntos de control inmunitarios [4]. En la terapia de primera línea, la quimioterapia debe combinarse con la inmunoterapia [32–34]. Para el carcinoma de células escamosas, la quimioterapia basada en platino/fluoropirimidina se combina con pembrolizumab para un SPC ≥10 [4]. Con un SPC <10, debe administrarse quimioterapia sistémica paliativa con un derivado del platino en combinación con 5-FU o taxano [4]. En los adenocarcinomas, debe determinarse el estado HER2 además del SPC PD-L1 [4]. La terapia sistémica incluye la terapia que contiene platino/fluoropirimidina en una combinación de dos/tres fármacos para CPS <5 y estado HER2 negativo. Con un PD-L1 CPS ≥5 para el nivolumab o ≥10 para el pembrolizumab, la combinación es con un derivado del platino y la fluoropirimidina [4]. Si Her2 está sobreexpresada (IHC3+, IHC2+, FISH+), se añade trastuzumab a la terapia de primera línea [35]. Puede considerarse la radioterapia percutánea o la braquiterapia para la terapia sistémica si se presentan síntomas locales (hemorragia, estenosis, compresión) [36]. La implantación endoscópica de endoprótesis metálicas puede realizarse para un alivio rápido de la disfagia, aunque debe evitarse la radioterapia percutánea simultánea tras la implantación de endoprótesis metálicas, ya que se asocia a una mayor tasa de complicaciones [31,37].

Mensajes para llevarse a casa

Norma de tratamiento para el adenocarcinoma T1 m1-m3 y el carcinoma de células escamosas T1 m1-m2: mucosectomía mediante resección endoscópica. En caso de factores de riesgo (incluyendo R1, lesiones de Barrett no ablacionables) ◊ resección quirúrgica.
Mejora del pronóstico mediante el tratamiento de los carcinomas de esófago localmente avanzados en el marco de los conceptos de terapia multimodal (RCTx neoadyuvante + cirugía).
En células escamosas y adenocarcinoma de esófago tras radioquimioterapia neoadyuvante y resección completa (R0) sin remisión patológica completa ◊ Inmunoterapia de consolidación independientemente del estado de PD-L1.
Para el carcinoma escamoso metastásico a distancia: quimioterapia basada en platino, en primera línea también en combinación con inhibidores del punto de control (PD-L1 CPS ≥10).
Para adenocarcinomas metastásicos a distancia: quimioterapia combinada con inmunoterapia (PD-L1 CPS ≥5) o positividad HER-2. [Trastuzumab]
En caso de radioterapia de intención neoadyuvante, definitiva o paliativa: Renuncia a la implantación de endoprótesis metálicas.

Literatura:

Sociedad Alemana de Hematología y Oncología Médica e.V. Onkopedia. Carcinoma esofágico. Estado 2022. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/oesophaguskarzinom/@@guideline/html/index.html; recuperado el 23.11.2022.
Pakzad R, Mohammadian-Hafshejani A, Khosravi B, et al: La incidencia y la mortalidad del cáncer de esófago y su relación con el desarrollo en Asia. Ann Transl Med 2016 Jan;4(2): 29. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2016.01.11
Instituto Robert Koch y la Sociedad de Registros Epidemiológicos de Cáncer en Alemania e.V. Cáncer en Alemania para 2017/2018. Berlín, 2021
Programa de directrices sobre oncología (Sociedad Alemana contra el Cáncer, Ayuda Alemana contra el Cáncer, AWMF): Diagnóstico y terapia de los carcinomas de células escamosas y los adenocarcinomas de esófago; versión larga 3.1, 2022, número de registro AWMF: 021/023OL, www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/oesophaguskarzinom. Consultado en [23 .11.2022].
Domper Arnal MJ, Ferrández Arenas Á, Lanas Arbeloa Á: Cáncer de esófago: factores de riesgo, cribado y tratamiento endoscópico en países occidentales y orientales. World J Gastroenterol. 2015 Jul 14;21(26): 7933-7943.
Wheeler JB, Reed CE: Epidemiología del cáncer de esófago. Surg Clin North Am. 2012 Oct;92(5): 1077-1087. doi: 10.1016/j.suc.2012.07.008.
Russell IT, Edwards RT, Gliddon AE, et al: Cáncer de esófago o gástrico – Nueva evaluación de la tecnología de la endosonografía (COGNATE): informe de un ensayo pragmático aleatorizado. Health Technol Assess 2013 Sep; 17(39): 1-170. doi: 10.3310/hta17390.
Makarawo TP, Negussie E, Malde S, et al: El agua como medio de contraste: una reevaluación utilizando la tomografía computarizada multidetector-fila. Am Surg. 2013 Jul; 79(7): 728-733.
de Gouw DJJM, Klarenbeek BR, Driessen M, et al: Detección de la respuesta patológica completa en el cáncer de esófago tras la terapia neoadyuvante basada en técnicas de imagen: revisión sistemática diagnóstica y metaanálisis. J Thorac Oncol 2019 Jul; 14(7): 1156-1171. doi: 10.1016/j.jtho.2019.04.004.
10 Jiang C, Chen Y, Zhu Y, Xu Y: Revisión sistemática y metaanálisis de la precisión de la PET/TC con 18F-FDG para la detección de metástasis en los ganglios linfáticos regionales en el carcinoma esofágico de células escamosas. J Thorac Dis 2018 Nov;10(11): 6066-6076. doi: 10.21037/jtd.2018.10.57.
11 Osugi H, Nishimura Y, Takemura M, et al: Broncoscopic ultrasonography for staging supracarinal esophageal squamous cell carcinoma: impact on outcome. World J Surg 2003 mayo; 27(5): 590-594. doi: 10.1007/s00268-003-6784-3
12 Findlay JM, Bradley KM, Maile EJ, et al: Pragmatic staging of oesophageal cancer using decision theory involving selective endoscopic ultrasonography, PET and laparoscopy. Br J Surg, 2015 102(12): 1488-1499.
13 Lagergren J, Smyth E, Cunningham D, Lagergren P: Cáncer de esófago. Lancet 2017 Nov 25; 390(10110): 2383-2396.
doi: 10.1016/S0140-6736(17)31462-9.
van Stijn MF, Korkic-Halilovic I, Bakker MS, et al: Estado nutricional preoperatorio y resultado postoperatorio en pacientes ancianos de cirugía general: una revisión sistemática. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2013 Jan; 37(1): 37-43. doi: 10.1177/0148607112445900.
Pech O, Bollschweiler E, Manner H, et al: Comparación entre la resección endoscópica y quirúrgica del adenocarcinoma esofágico mucoso en el esófago de Barrett en dos centros de gran volumen. Ann Surg 2011 jul;254(1): 67-72. doi: 10.1097/SLA.0b013e31821d4bf6.
Minashi K, Nihei K, Mizusawa J, et al: Eficacia de la resección endoscópica y la quimiorradioterapia selectiva para el carcinoma esofágico de células escamosas en estadio I. Gastroenterología 2019 Ago; 157(2): 382-390.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2019.04.017.
Thuss-Patience P, Vecchione L, Keilholz U: ¿El cáncer de esófago cT2 debe recibir tratamiento neoadyuvante antes de la cirugía? J Thorac Dis 2017 Sep; 9(9): 2819-2823. doi: 10.21037/jtd.2017.08.143.
van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al: Grupo CROSS. Quimiorradioterapia preoperatoria para el cáncer de esófago o de la unión. N Engl J Med 2012 31 de mayo; 366(22): 2074-2084.
doi: 10.1056/NEJMoa1112088.
Sjoquist KM, Burmeister BH, Smithers BM, et al: Grupo de ensayos gastrointestinales de Australasia. Supervivencia tras la quimioterapia neoadyuvante o la quimiorradioterapia para el carcinoma esofágico resecable: un metaanálisis actualizado. Lancet Oncol 2011 jul;12(7): 681-692. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70142-5.
Ronellenfitsch U, Schwarzbach M, Hofheinz R, et al: Grupo de metanálisis del adenocarcinoma de GE. Quimio(radio)terapia perioperatoria frente a cirugía primaria para el adenocarcinoma resecable de estómago, unión gastroesofágica y esófago inferior. Cochrane Database Syst Rev 2013 May 31;(5): CD008107. doi: 10.1002/14651858.CD008107.pub2
Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al: Investigadores de CheckMate 577. Nivolumab adyuvante en cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica resecados. N Engl J Med 2021 abr 1; 384(13): 1191-1203. doi: 10.1056/NEJMoa2032125
Shah MA, Hofstetter WL, Kennedy EB; Grupo de expertos en carcinoma esofágico localmente avanzado: Inmunoterapia en pacientes con carcinoma esofágico localmente avanzado: Actualización rápida de recomendaciones de la guía ASCO sobre el tratamiento del carcinoma esofágico localmente avanzado. J Clin Oncol 2021 oct 1;39(28): 3182-3184.
doi: 10.1200/JCO.21.01831
Fok M, Sham JS, Choy D, et al: Radioterapia postoperatoria para el carcinoma de esófago: un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado. Cirugía 1993 feb;113(2): 138-147.
Walsh TN, Noonan N, Hollywood D, et al: Comparación de la terapia multimodal y la cirugía para el adenocarcinoma esofágico. N Engl J Med 1996 Ago 15; 335(7): 462-467. doi: 10.1056/NEJM199608153350702.
Conroy T, Galais MP, Raoul JL, et al: Grupo de la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive y UNICANCER-GI. Quimiorradioterapia definitiva con FOLFOX frente a fluorouracilo y cisplatino en pacientes con cáncer de esófago (PRODIGE5/ACCORD17): resultados finales de un ensayo aleatorizado de fase 2/3. Lancet Oncol 2014 Mar; 15(3): 305-314. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70028-2.
Honing J, Smit JK, Muijs CT, et al: Comparación de carboplatino y paclitaxel con cisplatino y 5-fluorouracilo en la quimiorradiación definitiva en pacientes con cáncer de esófago. Ann Oncol 2014 Mar; 25(3): 638-643. doi: 10.1093/annonc/mdt589.
Hulshof MCCM, Geijsen ED, Rozema T, et al: Randomized Study on Dose Escalation in Definitive Chemoradiation for Patients With Locally Advanced Esophageal Cancer (ARTDECO Study). J Clin Oncol 2021 Sep 1; 39(25): 2816-2824. doi: 10.1200/JCO.20.03697.
Zhu WG, Xua DF, Pu J, et al: Estudio aleatorizado, controlado y multicéntrico que compara la radioterapia de intensidad modulada más quimioterapia concurrente con la quimioterapia sola en pacientes con cáncer gástrico con resección D2. Radiother Oncol 2012 Sep; 104(3): 361-366. doi: 10.1016/j.radonc.2012.08.024.
Gkika E, Gauler T, Eberhardt W, et al: Resultados a largo plazo de la radioquimioterapia definitiva en cánceres localmente avanzados del esófago cervical. Dis Esófago. 2014 Sep-Oct; 27(7): 678-684. doi: 10.1111/dote.12146.
Grass GD, Cooper SL, Armeson K, et al: Cáncer de esófago cervical: un estudio basado en la población. Head Neck 2015 Jun; 37(6): 808-814.
doi: 10.1002/hed.23678.
Guías de práctica clínica en oncología de la NCCN (Guías de la NCCN) Cánceres de esófago y de la unión esofagogástrica Versión 4.2022 – 7 de septiembre de 2022, consultadas en [24 .11.2022].
Kato K, Shah MA, Enzinger P, et al: KEYNOTE-590: Estudio de fase III de quimioterapia de primera línea con o sin pembrolizumab para el cáncer de esófago avanzado. Futuro Oncol 2019 abr; 15(10): 1057-1066. doi: 10.2217/fon-2018-0609.
Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al: Investigadores del ensayo CheckMate 648. Terapia combinada con nivolumab en el carcinoma esofágico de células escamosas avanzado. N Engl J Med 2022 Feb 3; 386(5): 449-462. doi: 10.1056/NEJMoa2111380.
Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al: Nivolumab en primera línea más quimioterapia frente a quimioterapia sola para el adenocarcinoma avanzado gástrico, de la unión gastroesofágica y esofágico (CheckMate 649): un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3. Lancet 2021 Jul 3; 398(10294): 27-40. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2.
35 Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al: Investigadores del ensayo ToGA. Trastuzumab en combinación con quimioterapia frente a quimioterapia sola para el tratamiento del cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado HER2-positivo (ToGA): un ensayo de fase 3, abierto, aleatorizado y controlado. Lancet 2010 Aug 28; 376(9742): 687-697. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X.
36 Amdal CD, Jacobsen AB, Guren MG, Bjordal K: Resultados comunicados por los pacientes que evalúan la radioterapia paliativa y la quimioterapia en pacientes con cáncer de esófago: una revisión sistemática. Acta Oncol 2013 mayo; 52(4): 679-690.
doi: 10.3109/0284186X.2012.731521.
37 Grünberger B, Raderer M, Schmidinger M, Hejna M: Quimioterapia paliativa para el cáncer de esófago recidivante y metastásico. Anticancer Res 2007 Jul-Ago; 27(4C): 2705-2714.