L’International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) rassemble chaque année, lors de son Congrès de la maladie de Parkinson et des troubles du mouvement®, des milliers de cliniciens, de chercheurs, d’étudiants et de défenseurs de l’industrie intéressés par les recherches actuelles et les approches en matière de diagnostic et de traitement des troubles du mouvement. Son but est d’échanger des idées, de susciter l’intérêt de tous les participants et de faire progresser les disciplines cliniques et scientifiques.
La narcolepsie avec cataplexie, également connue sous le nom de narcolepsie de type 1 ou NT1, est un trouble du sommeil caractérisé par une fatigue diurne excessive, des hallucinations hypnagogiques, une paralysie du sommeil et une cataplexie (perte de tonus musculaire déclenchée par des émotions fortes). Elle est causée par un déficit en hypocrétine/orexine, un neuropeptide hypothalamique. Le mécanisme sous-jacent de la maladie reste inconnu. Cependant, les données actuellement disponibles plaident en faveur d’un mécanisme immunologique entraînant la perte des neurones producteurs d’hypocrétine. En outre, il a été démontré que des facteurs de risque environnementaux et des variations génétiques au niveau de plusieurs loci sont associés à la NT1. Le gène HCRT code pour l’hypocrétine/orexine et est à ce jour le seul phénotype documenté sous ce gène dans l’OMIM. Afin d’en savoir plus sur la narcolepsie liée au HCRT, les résultats de cinq autres patients issus de deux familles non apparentées et présentant un variant homozygote tronqué dans ce gène ont été présentés [1]. Le séquençage de l’exome entier a permis d’identifier un variant homozygote commun de HCRT chez les cinq patients. Le séquençage Sanger a confirmé la présence de ce variant à l’état homozygote chez tous les individus atteints et à l’état hétérozygote ou absent chez les membres de la famille non atteints disponibles qui ont subi le test.
Cliniquement, les patients présentaient les caractéristiques de la cataplexie : épisodes caractérisés par des crises d’atonie axiale avec maintien de la conscience. Ces crises étaient typiquement déclenchées par des émotions fortes. Les crises ont commencé à l’âge de 3-4 mois, ont duré entre 10 et 50 secondes et se sont produites jusqu’à 12 fois par jour. L’examen neurologique effectué entre les crises n’a rien révélé d’anormal. Le début de la somnolence diurne excessive est apparu à l’âge moyen de six mois, avec des crises pouvant durer jusqu’à 40 minutes et se répétant deux à trois fois par jour. Au début, deux patients présentaient un léger retard moteur. Les résultats de l’EEG et de l’IRM du cerveau étaient normaux. La mesure du taux d’hypocrétine-1 dans le LCR au moyen d’un dosage radioimmunologique direct a montré une réduction significative avec des valeurs inférieures à 90 pg/ml (normales > 200 pg/ml). En ce qui concerne le suivi, les parents ont refusé tout traitement. Au fil du temps, la cataplexie s’est nettement améliorée chez tous les patients : les crises ont complètement disparu chez deux patients à l’âge de deux ans, chez un patient à l’âge de quatre ans et une nette amélioration a été observée chez les deux autres patients. En ce qui concerne les épisodes narcoleptiques, deux patients se sont complètement rétablis, un patient a montré une nette amélioration et deux patients ont montré une légère amélioration. Le développement s’est déroulé normalement chez tous les patients, à l’exception d’un patient qui a présenté un léger retard moteur.
La narcolepsie de type 1 se caractérise par un déficit en neuropeptide hypothalamique HCRT. Cependant, le mécanisme pathologique exact responsable de la perte des neurones à hypocrétine chez la plupart des patients narcoleptiques atteints de cataplexie reste largement inconnu. Cependant, la forte association entre l’allèle HLADQB1*06:02, les polymorphismes d’autres gènes liés à l’immunité et la réaction immuno-auto-immune observée chez les patients narcoleptiques souffrant de cataplexie soutient l’hypothèse auto-immune. Par conséquent, des tests génétiques du gène HCRT devraient être effectués dans certains sous-groupes de NT1, en particulier ceux présentant une apparition précoce, des cas familiaux et un phénotype principalement cataplexique.
La fonction olfactive comme biomarqueur de la maladie de Parkinson
L’hyposmie est un symptôme courant dans les premiers stades de la maladie de Parkinson. L’objectif d’une étude était donc d’améliorer la distinction entre les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) et les contrôles non-PD en combinant le test RT-QuIC (Real-Time Quaking-induced Conversion) utilisant la muqueuse olfactive (OM) avec des données cliniques sur la fonction olfactive [2]. Pour ce faire, des échantillons de l’épithélium olfactif ont été collectés chez des personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade précoce (n=10) et chez des témoins non atteints de la maladie de Parkinson (n=10). Afin de garantir l’applicabilité dans des environnements cliniques réels, les témoins ont été définis comme des personnes atteintes de parkinsonisme dont les terminaisons nerveuses dopaminergiques nigrostriatales étaient préservées selon l’imagerie TEP, ce qui indique que les symptômes étaient causés par d’autres facteurs ou par un stade préliminaire de dégénérescence nigrostriatale. La capacité d’induire l’agrégation de l’a-synucléine à partir d’échantillons d’OM contenant de l’alpha-synucléine recombinante humaine a été évaluée par le test RT-QuIC.
Le test de la fonction olfactive ne différait pas entre les patients atteints de la maladie de Parkinson ayant des résultats négatifs et positifs au RT-QuIC (score total de 20,3 contre 19,1). Cette tendance a également été observée chez les témoins non atteints de la maladie de Parkinson après les résultats du RT-QuIC (18,5 contre 19,6). La combinaison de la fonction olfactive et du test RT-QuIC utilisant l’épithélium olfactif n’a pas donné de résultats satisfaisants. Il convient toutefois de noter que les sujets témoins non atteints de la maladie de Parkinson n’étaient pas en bonne santé ; ils étaient nettement plus âgés que les patients atteints de la maladie de Parkinson et pouvaient présenter des troubles dégénératifs infracliniques qui auraient pu influencer les résultats du RT-QuIC. De plus, les patients atteints de la maladie de Parkinson se trouvaient à un stade précoce de la maladie, de sorte qu’un suivi longitudinal pourrait clarifier leur diagnostic.
Le rôle de la niacine
La prise quotidienne de niacine chez les patients atteints de la maladie de Parkinson peut entraîner une réduction des scores UPDRS-III. La niacine peut agir de différentes manières dans une cellule. Il est anti-inflammatoire lorsqu’il agit via son récepteur GPR109A ou HCAR-2. La niacine augmente le taux de NAD et favorise ainsi les fonctions mitochondriales. Il a également été démontré que la phosphorylation de l’α-synucléine au niveau du résidu de sérine 129 diminuait chez les patients atteints de la maladie de Parkinson qui prenaient 250 mg de niacine par jour pendant six mois, alors que ces niveaux dans les exosomes étaient augmentés dans le groupe niacine par rapport au groupe placebo. Il s’agit maintenant de déterminer si l’α-synucléine exosomale dans le plasma est un indicateur du pronostic dans la maladie de Parkinson et si une administration quotidienne de niacine à faible dose pourrait être utile.
L’étude randomisée avec 250 mg de niacine ou un placebo par jour a duré six mois, les deux groupes prenant de la niacine à volonté pendant les six mois suivants [3]. Le niveau total d’exosomes plasmatiques ne différait pas significativement entre les groupes ou les moments. Cependant, les oligomères ont diminué de 1,7 ng/ml entre la ligne de base (BL) et le sixième mois dans le groupe placebo. Des changements significatifs ont été observés dans le groupe placebo pour le rapport exosomes/plasma p(s129) α-syn et oligomères. Le rapport oligomères/exosomes dans le plasma a augmenté pendant le traitement ouvert à la niacine. Cependant, dans le groupe placebo, les oligomères ont diminué de 1,6 ng/ml. En outre, la concentration de la molécule d’adhésion des cellules L1 (L1CAM) dans les exosomes plasmatiques a diminué de 0,14 ng/ml dans le groupe placebo. En résumé, des concentrations plus faibles d’α-synucléine formant des agrégats et d’α-synucléine modulée associée à l’exosome en périphérie après une supplémentation en niacine dans la maladie de Parkinson indiquent une modification de la maladie qui pourrait être à l’origine des améliorations des symptômes observées dans les études précédentes.
Symptômes non moteurs de la dystonie
La dystonie avec déficit en GTP-cyclohydrolase 1 et dopa-réponse (DRD avec déficit en GTPCH1) est une maladie rare caractérisée par une dystonie des membres inférieurs survenant à un jeune âge et entraînant une réponse dramatique et persistante à la lévodopa orale à faible dose. Il n’existe que des preuves limitées et contradictoires basées sur de petites séries de cas décrivant la fréquence et la sévérité des symptômes non moteurs. Par conséquent, les patients présentant une DRD confirmée déficiente en GTPCH1 ont été recrutés de manière prospective à partir d’une clinique tertiaire spécialisée dans les troubles du mouvement ou d’une base de données de recherche du North Bristol NHS Trust. Les sujets ont été évalués à l’aide de questionnaires validés pour un certain nombre de symptômes non moteurs, l’accent étant mis sur les troubles de l’humeur, du sommeil et de la cognition [4].
11 patients (femmes = 7 ; hommes = 4) âgés de 26 à 75 ans ont été recrutés dans six familles. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 17 ans. 91% présentaient un phénotype dystonique lors de la présentation et 1/11 un parkinsonisme à l’âge adulte. 10/11 (91%) des patients ont pris de la lévodopa à une dose moyenne d’équivalent lévodopa de 222 mg/jour. Les symptômes moteurs étaient bien contrôlés chez tous les patients. 6/11 (55%) prenaient un antidépresseur. Une dépression comorbide a été constatée chez 73% des participants, de l’anxiété chez 18%, des troubles obsessionnels compulsifs (18%), des troubles du spectre autistique chez 2/11 (18%) et des difficultés d’apprentissage légères chez 1/11. 18% avaient un diagnostic d’apnée obstructive du sommeil.
Dans cette cohorte de patients présentant un déficit en GTPCH1-DRD, le fardeau des symptômes non moteurs est élevé, notamment la dépression et les troubles du sommeil. En outre, il peut y avoir un léger dysfonctionnement cognitif non diagnostiqué. Un phénotypage plus approfondi avec des mesures neuropsychométriques et objectives du sommeil est justifié, car ces symptômes supplémentaires peuvent affecter la qualité de vie et être accessibles à un traitement.
Congrès : Congrès international sur la maladie de Parkinson et les troubles du mouvement 2023
Littérature :
- Hakami W, Alshahwan S, Alkuraya F, Tabarki B : Les variants bi-alléliques dans le HCRT provoquent une narcolepsie autosomique récessive. LBA-1. Congrès international de la maladie de Parkinson et des troubles du mouvement® 2023.
- Pham N, Kwak I-H, Ma H-I, Kim Y : Olfactory mucosa RT-QuIC in combination with olfactory function as a biomarker for Parkinson’s disease. LBA-2. Congrès international de la maladie de Parkinson et des troubles du mouvement® 2023.
- Wakae C, Seamon M, Hannah Y, et al. : Is plasma exosomal α-synucléine prognostic in Parkinson’s disease (PD) patients ? Rôle des suppléments de niacine. LBA-4. Congrès International de la Maladie de Parkinson et des Troubles du Mouvement® 2023.
- Morrison H, Blackman J, Gabb V, et al. : Symptômes non moteurs chez les patients atteints de dystonie dopa-réponse déficiente en GTPCH1. LBA-17. Congrès International de la Maladie de Parkinson et des Troubles du Mouvement® 2023.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023 ; 21(5) : 22-23 (publié le 22.10.23, ahead of print)
