Améliorer l'effet de la lévodopa à long terme

La gestion du traitement du syndrome parkinsonien idiopathique s’est considérablement améliorée ces dernières années. Bien qu’un traitement causal ne soit toujours pas possible, la maladie peut aujourd’hui être traitée de manière symptomatique. Il est désormais possible de prendre en compte différents facteurs individuels, tels que l’âge, le sexe, les symptômes principaux et les maladies associées, et de compenser la diminution de l’effet de la lévodopa.

Le syndrome de Parkinson idiopathique est une maladie neurodégénérative caractérisée par une bradykinésie, une rigidité, des tremblements et une instabilité posturale. La prévalence est de 100 à 200 pour 100 000 habitants. Sur le plan pathologique, une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra joue un rôle essentiel. La plupart du temps, on ne sait pas ce qui déclenche la neurodégénérescence. Une dégradation perturbée de l’α-synucléine mal repliée dans les lysosomes, mais aussi un dysfonctionnement des mitochondries semblent être impliqués. La génétique peut jouer un rôle, mais elle est la seule cause chez moins de 10% des patients. Ainsi, les mutations du gène de la glucocérébrosidase augmentent le risque, tandis que les mutations du gène de l’α-synucléine, par exemple PARK1, peuvent être directement à l’origine de la maladie. La symptomatologie typique est précédée d’une longue phase prodromique au cours de laquelle d’autres troubles peuvent apparaître, comme par exemple des troubles olfactifs ou du sommeil. Ce n’est que lorsqu’au moins la moitié des neurones sont morts et que la teneur en dopamine du corps striatal est réduite d’au moins deux tiers que les symptômes typiques de la maladie de Parkinson apparaissent.

Les agonistes dopaminergiques, un traitement de choix

Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif de la maladie de Parkinson. L’objectif thérapeutique est donc d’améliorer la qualité de vie en améliorant les symptômes moteurs, autonomes, cognitifs et psychiatriques et en évitant les complications secondaires et les effets secondaires du traitement dopaminergique. En effet, la maladie se caractérise, surtout aux stades précoces, par des symptômes moteurs cardinaux dus à un déficit en dopamine, de sorte que la prise en charge thérapeutique repose principalement sur l’administration de substances à effet dopaminergique. La ligne directrice recommande l’utilisation d’agonistes dopaminergiques ou d’un inhibiteur de la MAO-B en monothérapie, en particulier chez les jeunes patients. Toutefois, les patients qui ont besoin de lévodopa dès le début du traitement devraient en recevoir dès le début du traitement. La lévodopa est un précurseur de la dopamine qui, contrairement à cette dernière, peut franchir la barrière hémato-encéphalique. Dans le SNC, la lévodopa est convertie en dopamine par décarboxylation enzymatique. Cependant, la dégradation a également lieu en périphérie, de sorte que seule une fraction de la quantité de lévodopa administrée par voie perorale atteint le SNC. C’est pourquoi, lorsqu’il est administré par voie orale, il est toujours associé de manière fixe à l’un des deux inhibiteurs de la dopa-décarboxylase (DDI) à action périphérique, la carbidopa ou le bensérazide. Cependant, après environ cinq ans de traitement, il faut généralement s’attendre à l’apparition de fluctuations de l’effet moteur. Par exemple, pour contrer l’hypokinésie de fin de dose, on peut utiliser des inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), qui inhibent la dégradation de la L-dopa en 3-O-méthyldopa.

Les premiers inhibiteurs à avoir été introduits sont le tolcapone et l’entacapone pour le traitement add-on. Il existe désormais une préparation, l’Opicapon, qui ne doit être prise qu’une fois par jour. Toutes les préparations ne sont efficaces qu’en association avec la lévodopa et sont administrées en association avec la lévodopa et l’un des DDI. Il est important d’ajuster la dose initiale de léodopa au début du traitement afin d’éviter des réactions excessives dues à une augmentation de la concentration de dopamine dans le cerveau. Les effets secondaires typiques, tels que les vertiges, les troubles gastro-intestinaux, les spasmes musculaires, l’orthostatisme avec chute de la pression artérielle, les hallucinations, la constipation et les dyskinésies sont donc également généralement dus à l’effet accru de la dopamine.

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