Associé à un risque accru de démence

Les maladies cardiométaboliques (CMD), y compris le diabète, les maladies cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux, sont des facteurs de risque établis de démence. Leurs effets combinés ont récemment fait l’objet d’une étude. L’objectif était d’étudier le lien entre la multimorbidité cardiométabolique au milieu et à la fin de la vie et la démence, ainsi que le rôle du contexte génétique dans ce contexte.

Les maladies cardiométaboliques telles que le diabète de type 2 (DT2), les maladies cardiaques (MC) et les accidents vasculaires cérébraux [2,3] représentent un défi croissant dans notre société vieillissante. En effet, en raison de l’augmentation de l’espérance de vie et des progrès continus dans le traitement des maladies cardiovasculaires et du diabète, les personnes vivent plus longtemps avec une CMD et souffrent de plus en plus souvent de l’une de ces maladies au cours de leur vie [4]. Bien que la CMD puisse être associée à la démence, la compréhension des mécanismes qui sous-tendent cette association est encore limitée. Compte tenu de la variabilité des CMD en tant que maladies chroniques, avec une évolution potentielle dans le temps sur plusieurs décennies, on ne sait pas actuellement comment le risque de démence est influencé par le moment où les CMD se développent au cours de la vie des adultes. On ne sait pas non plus si et dans quelle mesure le contexte génétique contribue au lien entre CMD et démence.

Dans le cadre du registre suédois des jumeaux, 17 913 personnes âgées de ≥60 ans et exemptes de démence ont donc récemment été suivies pendant 18 ans [1]. Les jumeaux sont des paires naturellement appariées dans lesquelles les effets perturbateurs d’un grand nombre de facteurs potentiellement causaux (par exemple, la génétique et l’environnement de vie précoce) peuvent être éliminés [8]. Par conséquent, il est possible de clarifier le rôle du contexte génétique dans la relation entre CMD et démence en comparant les associations CMD-démence observées chez des jumeaux individuels ainsi que chez des paires de jumeaux monozygotes (MZ) et dizygotes (DZ) [9,10].

Évaluation des maladies cardiométaboliques

La CMD a été définie comme une DT2, une MH et un AVC, en s’inspirant d’études antérieures qui ont examiné l’impact de la multimorbidité cardiométabolique sur les résultats de santé [2,3,5–7,11–13]. Le T2D a été identifié sur la base d’auto-déclarations de diabète, de dossiers du Registre national suédois des patients (NPR) et de la prise de médicaments hypoglycémiants selon le Registre suédois des médicaments. HD (y compris les maladies coronariennes, la fibrillation auriculaire et l’insuffisance cardiaque) et l’AVC (y compris l’AVC ischémique et l’AVC hémorragique) ont été déterminés sur la base des enregistrements NPR. Le statut de la CMD a été défini en fonction du nombre total de CMD des participants au début de l’étude et catégorisé comme étant sans CMD, CMD unique (T2D, HD ou AVC seul) ou multimorbidité CMD (deux CMD comorbides ou plus). En outre, les participants ont également été regroupés en fonction de leur profil spécifique de CMD unique et comorbide (sans CMD, T2D seul, HD seul, AVC seul, T2D/HD, HD/AVC, T2D/AVC et T2D/HD/AVC). L’âge de survenue de la MH et de l’AVC a été défini en fonction de la date la plus précoce du diagnostic de MH ou d’AVC dans le NPR. L’âge d’apparition du T2D a été estimé à partir de la première date de diagnostic du T2D dans les NPR ou de la première date de prise de médicaments hypoglycémiants dans le registre suédois des médicaments, selon la première éventualité. Ces informations ont permis de déterminer l’âge auquel la première CMD a été diagnostiquée chez les participants et, en cas de multimorbidité CMD, la deuxième CMD. L’âge du premier et du second diagnostic de CMD a été dichotomisé, c’est-à-dire que l’on a distingué si le diagnostic avait été posé au milieu de la vie (<60 ans) ou à une phase ultérieure de la vie (≥60 ans).

Diagnostic de démence

Le diagnostic de démence a été établi sur la base des enregistrements du NPR. Tous les diagnostics enregistrés étaient basés sur des examens neurologiques effectués dans des cliniques neurologiques. Les diagnostics de démence ont été catégorisés en tant que démence d’Alzheimer (DA) et démence vasculaire (DVA) sur la base des codes CIM**, lorsque des informations sur le sous-type de démence étaient disponibles. Pour les participants décédés pendant la période de suivi sans diagnostic de démence, le statut de démence a été vérifié à l’aide des informations du registre suédois des causes de décès, qui contient des informations sur les causes de décès sous-jacentes et concomitantes.

**ICD = Classification internationale des maladies

Conception classique d’étude de cohorte

Dans l’étude de cohorte classique, l’association entre CMD et démence devait être estimée dans l’ensemble de la population étudiée des jumeaux, en tenant compte de l’âge d’apparition de la CMD (âge moyen ou tardif). Des modèles de régression de Cox ont été utilisés pour estimer les ratios de risque (HR) et les intervalles de confiance (IC) à 95% pour la démence toutes causes confondues chez les participants présentant une seule CMD ou une multimorbidité CMD par rapport aux participants sans CMD. La période de suivi (en années) a été calculée comme étant le temps écoulé entre l’entrée dans l’étude et le diagnostic de démence, le décès ou le dernier suivi disponible (31 décembre 2016). L’hypothèse de proportionnalité a été testée à l’aide de résidus de Schoenfeld régressés par rapport à la période de suivi. L’IMC a été traité dans le modèle comme un facteur stratifié, de sorte que la fonction de risque de base diffère selon le niveau d’IMC. Le modèle comprenait en outre un estimateur sandwich pour corriger les erreurs standard compte tenu du regroupement de jumeaux au sein d’une paire. Pour déterminer si l’augmentation de l’exposition aux CMD a un effet dose-dépendant sur le risque de démence, les analyses ont été répétées en utilisant le nombre total de CMD comme variable continue. L’analyse a également été répétée après que les participants aient été regroupés en fonction de leurs profils spécifiques de CMD uniques et multiples, afin d’examiner le risque de démence associé à certaines constellations de CMD comorbides. Afin d’étudier l’impact de la CMD sur les sous-types de démence, les risques spécifiques à la cause de la MA et de la VaD, tout en censurant le développement d’autres formes de démence, ont été estimés. Enfin, afin d’évaluer l’impact de l’âge sur le risque global de démence, les modèles de régression ont été répétés après avoir stratifié les participants d’une CMD unique ou multiple. Le risque de démence a également été évalué en fonction de la décennie du diagnostic de CMD (<50, ≥50 à <60, ≥60 à <70, ≥70 à <80 ou ≥80 ans).

Conception de l’étude de jumeaux appariés

L’objectif de l’analyse de jumeaux appariés était d’étudier le rôle du contexte génétique dans l’association entre CMD et démence. L’analyse s’est limitée aux paires de jumeaux qui étaient discordants à la fois pour la CMD et pour le statut de démence. Sur 5345 paires de jumeaux complets avec une zygosité connue dans la population de l’étude, les paires de jumeaux pour lesquels (i) les deux jumeaux ont développé une démence ou les deux jumeaux sont restés indemnes de démence, (ii) les deux jumeaux avaient une CMD au début de l’étude ou les deux jumeaux étaient exempts de CMD. Il restait donc 356 paires de jumeaux discordants en termes de CMD et de démence. Chaque paire de jumeaux comprenait un individu sans CMD et un individu avec des valeurs CMD de base, dont un seul a développé une démence par la suite. Parmi ces paires de jumeaux, des modèles de régression de Cox stratifiés sur la zygosité ont été utilisés pour évaluer séparément l’association CMD-démence chez les jumeaux DZ (n=302) et les jumeaux MZ (n=54). De plus, nous avons examiné si l’association CMD-démence différait significativement en fonction de la zygosité, en incluant le terme du produit croisé de ces variables (zygosité × statut CMD) dans le modèle. Alors que les jumeaux DZ partagent 50% de leur patrimoine génétique, les jumeaux MZ en partagent 100%. Par conséquent, l’influence perturbatrice du contexte génétique peut être entièrement contrôlée chez les couples MZ.

Maladies cardiométaboliques et risque de démence (AD & VaD)

Au début de l’étude, 3312 participants (18,5%) avaient une seule CMD et 839 (4,7%) une multimorbidité CMD. Par rapport aux participants sans CMD, les participants souffrant de CMD étaient plus souvent âgés, de sexe masculin et célibataires. Les participants souffrant de CMD présentaient une prévalence plus élevée de surpoids/obésité, de dépression, de forte consommation d’alcool, de tabagisme actuel ou ancien et d’inactivité physique. Au cours de la période de suivi (médiane de 15,4 ans), un total de 3020 participants (16,9%) ont développé une démence, dont 1050 (5,9%) avec AD et 638 (3,6%) avec VaD. La présence d’un nombre croissant de CMD était dose-dépendante avec un risque accru de démence : chaque CMD supplémentaire augmentait le risque de démence globale de 42% (HR : 1,42, IC à 95% : 1,31-1,53), le risque de MA de 26% (HR : 1,26, IC à 95% : 1,10-1,45) et le risque de VaD de 64% (HR : 1,64, IC à 95% : 1,42-1,88). Par rapport aux personnes sans CMD, les personnes avec une seule CMD avaient un risque accru de 42% de démence (HR : 1,42, IC à 95% : 1,27-1,58) et un risque significativement accru à la fois de MA (HR : 1,31, IC à 95% : 1,08-1,59) et de VaD (HR : 1,78, IC à 95% : 1,44-2,21). La multimorbidité CMD était associée à un risque de démence plus de deux fois plus élevé (HR : 2,10, IC à 95% : 1,73-2,57), y compris un risque significatif de MA (HR : 1,49, IC à 95% : 1,02-2,20) et de VaD (HR : 2,65, IC à 95% : 1,83-3,84).

L’association entre des constellations spécifiques de CMD comorbides et la démence a également été étudiée, avec pour résultat que toute combinaison possible de T2D, HD et AVC, seule ou en combinaison, était associée à un risque significativement accru de démence, de MA ou de VaD.

Maladies cardiométaboliques au milieu et à la fin de la vie

Les analyses prenant en compte l’âge d’apparition des CMD ont montré que plus les CMD apparaissent tard dans la vie, moins elles ont d’effet sur le risque de démence. Le risque de démence a diminué de 11% pour chaque décennie d’âge avancé lors du développement d’un premier CMD (HR : 0,89, IC à 95% : 0,86-0,92) et de 16% pour chaque décennie d’âge avancé lors du développement d’un second CMD (HR : 0,84, IC à 95% : 0,81-0,89).

En ce qui concerne le parcours de vie, le risque de démence était plus élevé lorsque le premier diagnostic de CMD était posé au milieu de la vie (HR : 1,64, IC à 95% : 1,40-1,94) que plus tard dans la vie (HR : 1,46, IC à 95% : 1,30-1,63). De plus, le risque de démence semblait plus élevé chez ceux qui ont développé une deuxième CMD au milieu de leur vie (HR : 2,21, IC à 95% : 1,34-3,65) qu’à la fin de leur vie (HR : 1,81, IC à 95% : 1,52-2,17) (Fig. 1 ) [1]. Un schéma de résultats similaire a été observé pour VaD, mais pas pour AD.

Le rôle du bagage génétique

Dans l’analyse des jumeaux appariés, l’association significative entre CMD et démence mise en évidence dans le schéma classique d’étude de cohorte (HR : 1,51, 95% CI : 1,37-1,66) persistait chez les paires de jumeaux DZ (n=302 paires ; HR : 1,55, 95% CI : 1,15-2,09) discordants en matière de CMD et de démence, mais était atténuée chez les jumeaux MZ (n=54 paires ; HR : 0,99, 95% CI : 0,50-1,98) discordants en matière de CMD et de démence. Les résultats suggèrent que le fond génétique commun de la CMD et de la démence pourrait être à la base de l’association CMD-démence. Une autre indication que la force de l’association CMD-démence diffère entre les jumeaux MZ et DZ a été une interaction significative entre la zygosité et le statut CMD sur le risque de démence (p=0,005).

La multimorbidité cardiométabolique et ses conséquences

L’étude nationale sur les jumeaux montre que les CMD, en particulier lorsqu’elles se développent au milieu de la vie, augmentent le risque de démence, y compris la maladie d’Alzheimer et la VaD. Ces résultats s’ajoutent aux preuves croissantes d’un lien entre la multimorbidité cardiométabolique et les formes de démence à la fois vasculaires et neurodégénératives, et soulignent la nécessité d’une surveillance particulière des personnes qui développent un DT2, une maladie de Huntington ou un AVC au milieu de leur vie, afin de réduire leur risque de développer une démence à un âge avancé. En utilisant un modèle d’étude de jumeaux, des preuves ont également été fournies qu’un contexte génétique peut étayer le lien entre les maladies cardiométaboliques et la démence. Ces résultats nécessitent l’identification de ces gènes communs à la CMD et à la démence dans de futures études.

La multimorbidité cardiométabolique pourrait contribuer aux pathologies cérébrales vasculaires et neurodégénératives par le biais de plusieurs mécanismes qui se recoupent. L’hyperglycémie chronique qui caractérise le T2D contribue au stress oxydatif – un processus qui sous-tend à la fois l’athérosclérose cérébrale et la neurodégénérescence – et peut également entraîner directement la mort neuronale par son effet toxique sur la gaine de myéline [14]. Une autre caractéristique physiopathologique du T2D, la résistance cérébrale à l’insuline, a été associée à l’hyperphosphorylation de Tau et à la formation accrue d’amyloïde-β [14]. De plus, l’hypoperfusion cérébrale chronique – conséquence d’un accident vasculaire cérébral ou d’une diminution du débit cardiaque due à la maladie de Huntington – peut modifier la vitesse du flux sanguin cérébral et contribuer ainsi au développement de lésions cérébrales vasculaires [15]. L’hypoperfusion cérébrale pourrait également déclencher une hypoxie cérébrale, ce qui pourrait affecter la clairance des peptides et favoriser le dépôt de β amyloïde [16]. En outre, le dysfonctionnement endothélial caractéristique de la CMD peut perturber l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique, ce qui entraîne une altération de la clairance de l’amyloïde β [17]. Au carrefour de plusieurs de ces mécanismes se trouve l’inflammation, qui joue un rôle connu dans la pathogenèse des CMD [18] et peut accélérer la progression des pathologies cérébrales tant neurodégénératives que vasculaires [19,20]. L’élucidation des mécanismes par lesquels la multimorbidité cardiométabolique affecte la démence nécessite de futures études intégrant des mesures longitudinales de la fonction cognitive avec des données neuropathologiques, génétiques et de biomarqueurs.

Messages Take-Home

• Le risque de démence a augmenté de manière dose-dépendante avec un plus grand nombre de maladies cardio-métaboliques (CMD) comorbides et était plus élevé chez les personnes qui ont développé des CMD plus tôt dans leur vie.
• L’association entre la CMD et la démence était atténuée chez les vrais jumeaux, ce qui suggère des facteurs génétiques communs pour la CMD et la démence.
• La multimorbidité cardiométabolique augmente le risque de démence, ce qui pourrait être étayé par un contexte génétique.
• La prévention de la CMD, en particulier au milieu de la vie, pourrait être une stratégie pour prévenir ou retarder le développement de la démence.

Littérature :

1. Dove A, et al.: Cardiometabolic multimorbidity and incident dementia: the Swedish twin registry. EurHeartJ 2023. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac744
2. Keenan T, Zhao W, Rasheed A, et al.: Causal assess­­ment of serum urate levels in cardiometabolic diseases through a Mendelian randomization study.
   J Am Coll Cardiol 2016;67: 407–416.
   https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.10.086
3. Sattar N, Gill JMR, Alazawi W: Improving prevention strategies for cardiometabolic disease. Nat Med 2020; 26: 320–325.
   https://doi.org/10.1038/s41591-020-0786-7
4. Xu X, Mishra GD, Dobson AJ, Jones M: Progression of diabetes, heart disease, and stroke multimorbidity in middle-aged women: a 20-year cohort study. PLoS Med 2018;15: e1002516.
   https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002516
5. Gerdts E, Regitz-Zagrosek V: Sex differences in cardiometabolic disorders. Nat Med 2019;25: 1657–1666. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0643-8
6. Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al.: Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet 2020;396: 413–446. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30367-6
7. Wang Z, Marseglia A, Shang Y, et al.: Leisure activity and social integration mitigate the risk of dementia related to cardiometabolic diseases: a population-based longitudinal study. Alzheimer’s Dement 2020;16: 316–325.
   https://doi.org/10.1016/j.jalz.2019.09.003
8. Dove A, Marseglia A, Shang Y, et al.: Cardiometabolic multimorbidity accelerates cognitive decline and dementia progression. Alzheimer’s Dement 2022: 1–10. https://doi.org/10.1002/alz.12708.
9. Tai XY, Veldsman M, Lyall DM, et al.: Cardiometabolic multimorbidity, genetic risk, and dementia: a prospective cohort study. Lancet Healthy Longev 2022;3: e428–e436. https://doi.org/10.1016/S2666-7568(22)00117-9
10. Fernández-Rhodes L, Young KL, Lilly AG, et al.: Importance of genetic studies of cardiometabolic disease in diverse populations. Circ Res 2020;126: 1816–1840. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.315893
11. Fan J, Tao W, Li X, et al.: The contribution of genetic factors to cognitive impairment and dementia: apolipoprotein E gene, gene interactions, and polygenic risk. Int J Mol Sci 2019;20: 1177. https://doi.org/10.3390/ijms20051177
12. Jansen IE, Savage JE, Watanabe K, et al.: Genome-wide meta-analysis identifies new loci and functional pathways influencing Alzheimer’s disease risk. Nat Genet 2019;51: 404–413. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0311-9
13. Lichtenstein P, de Faire U, Floderus B, et al.: The Swedish twin registry: a unique resource for clinical, epidemiological and genetic studies. J Intern Med 2002;252: 184–205. https://doi.org/10.1046/j.1365-2796.2002.01032.x
14. Biessels GJ, Despa F: Cognitive decline and dementia in diabetes mellitus: mechanisms and clinical implications. Nat Rev Endocrinol 2018; 14: 591–604. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0048-7.
15. Pase MP, Grima NA, Stough CK, et al.: Cardiovascular disease risk and cerebral blood flow velocity. Stroke 2012; 43: 2803–2805.
    https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.112.666727.
16. Dotti CG, De Strooper B: Alzheimer’s dementia by circulation disorders: when trees hide the forest. Nat Cell Biol 2009;11:114–116.
    https://doi.org/10.1038/ncb0209-114.
17. Zuo W, Wu J: The interaction and pathogenesis between cognitive impairment and common cardiovascular diseases in the elderly. Ther Adv Chronic Dis 2022;13: 204062232110630.
    https://doi.org/10.1177/20406223211063020.
18. Donath MY, Meier DT, Böni-Schnetzler M: Inflammation in the pathophysiology and therapy of cardiometabolic disease. Endocr Rev 2019;40:1080–1091. https://doi.org/10.1210/er.2019-00002.
19. Sankowski R, Mader S, Valdés-Ferrer SI: Systemic inflammation and the brain: novel roles of genetic, molecular, and environmental cues as drivers of neurodegeneration. Front Cell Neurosci 2015;9: 28. https://doi.org/10.3389/fncel.2015.00028.
20. Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, et al.: Neuro­inflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2015;14: 388–405.
    https://doi.org/10.1016/S1474-4422(15)70016-5.

CARDIOVASC 2023; 22(1): 18–20