Associado ao aumento do risco de demência

As doenças cardiometabólicas (CMD), incluindo diabetes, doenças cardíacas e acidentes vasculares cerebrais, são factores de risco estabelecidos para a demência. Os seus efeitos combinados foram recentemente investigados num estudo. O objectivo era investigar a ligação entre a multimorbidade cardiometabólica na vida média e tardia e a demência, bem como o papel do fundo genético nesta ligação.

As doenças cardiometabólicas como a diabetes tipo 2 (T2D), as doenças cardíacas (HD) e o AVC [2,3] são um desafio crescente na nossa sociedade em envelhecimento. Isto porque, devido ao aumento da esperança de vida e aos avanços contínuos no tratamento das doenças cardiovasculares e da diabetes, as pessoas vivem mais tempo com CMD e são cada vez mais susceptíveis de sofrer de uma destas condições durante a sua vida [4]. Embora a CMD possa estar associada à demência, a compreensão dos mecanismos subjacentes a esta associação é ainda limitada. Dada a variabilidade da CMD como doenças crónicas com um curso de tempo potencialmente decadente, não é actualmente claro como o risco de demência é influenciado pelo tempo de desenvolvimento da CMD ao longo da vida adulta. É também incerto se e em que medida o historial genético contribui para a associação entre CMD e demência.

O Registo Sueco de Gémeos seguiu, portanto, recentemente 17 913 indivíduos sem demência, com idades compreendidas entre ≥60 e 18 anos [1]. Os gémeos são naturalmente pares combinados em que os efeitos de confusão de um grande número de factores potencialmente causais (por exemplo, genética e ambiente de vida precoce) podem ser removidos [8]. Por conseguinte, é possível clarificar o papel dos antecedentes genéticos na relação entre CMD e demência, comparando as associações CMD-demência observadas em gémeos solteiros e em pares gémeos monozigóticos (MZ) e dizigóticos (DZ) [9,10].

Avaliação das doenças cardiometabólicas

CMD foi definido como T2D, HD e AVC, na sequência de estudos anteriores que examinaram o impacto da multimorbidade cardiometabólica nos resultados de saúde [2,3,5–7,11–13]. O T2D foi identificado com base na auto-relatada diabetes, registos do Registo Nacional Sueco de Pacientes (NPR) e utilização de medicação com baixo teor de glucosidade de acordo com o Registo Sueco de Medicamentos. HD (incluindo doença arterial coronária, fibrilação atrial e insuficiência cardíaca) e AVC (incluindo AVC isquémico e AVC hemorrágico) foram determinados com base nos registos NPR. O estado CMD foi definido com base no número total de CMD dos participantes na linha de base e classificado como CMD livre de CMD, único CMD (T2D, HD ou apenas com um traço) ou CMD multimorbidade (dois ou mais CMD comorbidos). Além disso, os participantes foram agrupados de acordo com o seu perfil específico de CMD único e comorbido (CMD livre, T2D sozinho, HD sozinho, stroke sozinho, T2D/HD, HD/stroke, T2D/stroke e T2D/HD/stroke). A idade de início da HD e do AVC foi definida pela data mais precoce do diagnóstico da HD ou do AVC na NPR. A idade de início do T2D foi estimada a partir da data mais precoce do diagnóstico T2D no NPR ou da data mais precoce da utilização de medicamentos com baixo teor de glucos no Registo Sueco de Medicamentos, o que tiver ocorrido primeiro. Esta informação foi utilizada para determinar a idade em que os participantes foram diagnosticados com o primeiro CMD e, no caso do CMD multimorbidade, o segundo CMD. A idade do primeiro e segundo diagnóstico de CMD foi dicotomizada, ou seja, foi feita uma distinção entre se o diagnóstico foi feito a meio da vida (<60 anos) ou numa fase posterior da vida (≥60 anos).

Diagnóstico da demência

O diagnóstico de demência foi feito com base nos registos da NPR. Todos os diagnósticos registados foram baseados em exames neurológicos realizados em clínicas neurológicas. Os diagnósticos de demência foram categorizados como demência de Alzheimer (AD) e demência vascular (VaD) utilizando códigos de CID** onde se encontrava disponível informação sobre o subtipo de demência. Para os participantes que morreram durante o período de seguimento sem diagnóstico de demência, o estado de demência foi verificado utilizando informação do Registo Sueco de Causas de Morte, que contém informação sobre as causas subjacentes e contributivas de morte.

**ICD = Classificação Internacional de Doenças

Desenho clássico de estudo de coorte

No estudo clássico de coorte, a associação entre CMD e demência deve ser estimada em toda a população do estudo de gémeos, tendo em conta a idade de início de CMD (idade média ou tardia). Foram utilizados modelos de regressão Cox para estimar os rácios de risco (HRs) e intervalos de confiança de 95% (CIs) para demência por todas as causas em participantes com um único CMD ou CMD multimorbidade em comparação com participantes sem CMD. O tempo de seguimento (em anos) foi calculado como o tempo desde a entrada do estudo até ao diagnóstico da demência, morte ou último seguimento disponível (31 de Dezembro de 2016). A hipótese de proporcionalidade foi testada utilizando resíduos de Schoenfeld regressados em relação ao tempo de seguimento. O IMC foi tratado como um factor estratificado no modelo, de modo que a função de risco de base difere de acordo com o nível de IMC. O modelo incluiu ainda um estimador de sanduíche para corrigir os erros padrão dado o agrupamento de gémeos dentro de um par. Para determinar se a exposição crescente a CMD tem um efeito dose-dependente no risco de demência, as análises foram repetidas utilizando CMD total como uma variável contínua. A análise foi também repetida após o agrupamento dos participantes de acordo com os seus perfis específicos de CMD únicos e múltiplos para investigar o risco de demência associado a certas constelações de CMD comorbidas. Para investigar o impacto da CMD sobre os subtipos de demência, foram estimados os riscos específicos de AD e VaD, ao mesmo tempo que se censurava o desenvolvimento de outras formas de demência. Finalmente, para avaliar como a idade afecta o risco global de demência, os modelos de regressão foram repetidos depois de estratificar os participantes em CMD únicos ou múltiplos. O risco de demência também foi avaliado de acordo com a década de diagnóstico de CMD (<50, ≥50 a <60, ≥60 a <70, ≥70 a <80 ou ≥80 anos).

Desenho do estudo do gémeo combinado

O objectivo da análise de gémeos combinados era investigar o papel do historial genético na associação de CMD e demência. A análise foi limitada aos pares gémeos que discordaram tanto para o estado CMD como para o estado de demência. Dos 5345 pares completos de gémeos com zigosidade conhecida na população do estudo, foram excluídos os pares de gémeos em que (i) ambos os gémeos desenvolveram demência ou ambos os gémeos permaneceram sem demência, (ii) ambos os gémeos tinham CMD na linha de base ou ambos os gémeos estavam livres de CMD. Isto deixou 356 pares de gémeos discordantes entre o CMD e a demência. Cada par gémeo continha um indivíduo sem CMD e um indivíduo com pontuações CMD de base, apenas um dos quais desenvolveu mais tarde a demência. Entre estes pares de gémeos, foram utilizados modelos de regressão Cox estratificados com zigotos para avaliar separadamente a associação CMD-demência em gémeos DZ (n=302) e gémeos MZ (n=54). Além disso, investigámos se a associação CMD-demência diferia significativamente em função da zigosidade ao incluir o termo do produto cruzado destas variáveis (zigosidade × estado CMD) no modelo. Enquanto os gémeos DZ partilham 50% do seu património genético, os gémeos MZ partilham 100%. Portanto, a influência confusa do fundo genético pode ser completamente controlada em pares MZ.

Doenças cardiometabólicas e o risco de demência (AD & VaD)

Na linha de base, 3312 participantes (18,5%) tinham um único CMD e 839 (4,7%) tinham CMD multimorbidade. Em comparação com os participantes sem CMD, os participantes com CMD eram mais frequentemente mais velhos, homens e solteiros. Os participantes com CMD tinham uma maior prevalência de excesso de peso/obesidade, depressão, consumo pesado de álcool, tabagismo actual ou antigo e inactividade física. Durante o período de seguimento (mediana de 15,4 anos), um total de 3020 participantes (16,9%) desenvolveram demência, incluindo 1050 (5,9%) com AD e 638 (3,6%) com VaD. A presença de um número crescente de CMD foi associada a um maior risco de demência de uma forma dose-dependente: com cada CMD adicional, o risco de demência aumentou globalmente 42% (HR: 1,42, 95% CI: 1,31-1,53), o risco de AD em 26% (HR: 1,26, 95% CI: 1,10-1,45) e o risco de VaD em 64% (HR: 1,64, 95% CI: 1,42-1,88). Em comparação com indivíduos sem CMD, os indivíduos com um único CMD tinham um risco aumentado de 42% de demência (HR: 1,42, 95% CI: 1,27-1,58) e um risco significativamente aumentado tanto de AD (HR: 1,31, 95% CI: 1,08-1,59) como de VaD (HR: 1,78, 95% CI: 1,44-2,21). A multimorbilidade CMD foi associada a mais do dobro do risco de demência (HR: 2,10, 95% CI: 1,73-2,57), incluindo um risco significativo de AD (HR: 1,49, 95% CI: 1,02-2,20) e VaD (HR: 2,65, 95% CI: 1,83-3,84).

A associação entre constelações específicas de CMD comorbida e demência também foi investigada, com o resultado de que cada combinação possível de T2D, HD e AVC, isoladamente ou em combinação, foi associada a um risco significativamente aumentado de demência, AD ou VaD.

Doenças cardiometabólicas na vida média e tardia

Nas análises em que a idade no início da CMD foi tida em conta, verificou-se que o efeito de risco da CMD sobre a demência era menor quanto mais tarde a CMD ocorreu na vida. O risco de demência diminuiu 11% para cada década de idade mais avançada para o desenvolvimento de um primeiro CMD (HR: 0,89, 95% CI: 0,86-0,92) e 16% para cada década de idade mais avançada para o desenvolvimento de um segundo CMD (HR: 0,84, 95% CI: 0,81-0,89).

Em termos de curso de vida, o risco de demência era maior quando o primeiro diagnóstico de CMD foi feito a meio da vida (HR: 1,64, 95% CI: 1,40-1,94) do que nos últimos anos de vida (HR: 1,46, 95% CI: 1,30-1,63). Além disso, o risco de demência parecia ser maior naqueles que desenvolveram um segundo CMD a meio da vida (HR: 2,21, 95% CI: 1,34-3,65) do que no final da vida (HR: 1,81, 95% CI: 1,52-2,17) (Fig. 1) [1]. Um padrão semelhante de resultados foi observado para VaD, mas não para AD.

O papel dos antecedentes genéticos

Na análise de gêmeos combinados, a associação significativa entre CMD e demência revelada no desenho clássico do estudo de coorte (HR: 1,51, 95% CI: 1,37-1,66) persistiu nos pares de gémeos CMD- e demência-discordante DZ (n=302 pares; HR: 1,55, 95% CI: 1,15-2,09), mas foi atenuada nos gémeos CMD- e demência-discordante MZ (n=54 pares; HR: 0,99, 95% CI: 0,50-1,98). Os resultados sugerem que a base genética comum de CMD e demência pode estar subjacente à associação CMD-demência. Como prova adicional de que a força da associação CMD-demência difere entre gémeos MZ e DZ, foi encontrada uma interacção significativa entre a zigosidade e o estatuto CMD sobre o risco de demência (p=0,005).

A multimorbidade cardiometabólica e as consequências

O Estudo Nationwide Twin Study mostra que o CMD, especialmente quando se desenvolvem a meio da vida, aumenta o risco de demência, incluindo Alzheimer e VaD. Estas descobertas contribuem para a crescente evidência de uma associação entre a multimorbilidade cardiometabólica e as formas vasculares e neurodegenerativas da demência, e sublinham a necessidade de uma vigilância especial dos indivíduos que desenvolvem T2D, doença de Huntington ou AVC na meia-idade para reduzir o seu risco de desenvolver demência na idade mais avançada. Utilizando um desenho de estudo de gémeos, foram também fornecidas provas de que uma base genética pode estar na base da associação entre a doença cardiometabólica e a demência. Os resultados exigem a identificação destes genes comuns para CMD e demência em estudos futuros.

A multimorbilidade cardiometabólica poderia contribuir para as patologias vasculares e neurodegenerativas do cérebro através de vários mecanismos sobrepostos. A hiperglicemia crónica que caracteriza o T2D contribui para o stress oxidativo – um processo que está subjacente tanto à aterosclerose cerebral como à neurodegeneração – e pode também conduzir directamente à morte neuronal através dos seus efeitos tóxicos sobre a bainha de mielina [14]. Outra característica fisiopatológica do T2D, a resistência cerebral à insulina, tem sido ligada à hiperfosforilação tau e ao aumento da formação de amilóideβ [14]. Além disso, a hipoperfusão cerebral crónica – uma consequência de AVC ou da redução do débito cardíaco devido à doença de Huntington – pode alterar a velocidade do fluxo sanguíneo cerebral, contribuindo para o desenvolvimento de lesões cerebrais vasculares [15]. A hipoperfusão cerebral também pode induzir hipoxia cerebral, o que pode prejudicar a depuração do péptido e promover o depósito de amilóideβ [16]. Além disso, a disfunção endotelial característica da CMD pode perturbar a integridade da barreira hemato-encefálica, levando a uma desobstrução amilóideβ debilitada [17]. Na intersecção de muitos destes mecanismos está a inflamação, que desempenha um papel bem conhecido na patogénese da CMD [18] e pode acelerar a progressão tanto das patologias neurodegenerativas como das patologias vasculares cerebrais [19,20]. Elucidar os mecanismos pelos quais a multimorbidade cardiometabólica afecta a demência requer estudos futuros que integrem medidas longitudinais da função cognitiva com dados neuropatológicos, genéticos e biomarcadores.

Mensagens Take-Home

• O risco de demência aumentou de forma dose-dependente com um maior número de doenças comórbidas cardio-metabólicas (CMD) e foi maior nos indivíduos que desenvolveram CMD mais cedo no decurso da vida.
• A associação entre CMD e demência foi atenuada em gémeos idênticos, sugerindo factores genéticos comuns para CMD e demência.
• A multimorbidade cardiometabólica aumenta o risco de demência, o que pode ser sustentado por um fundo genético.
• A prevenção da CMD, especialmente a meio da vida, poderia ser uma estratégia para prevenir ou atrasar o desenvolvimento da demência.

Literatura:

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CARDIOVASC 2023; 22(1): 18–20