Asociado a un mayor riesgo de demencia

Las enfermedades cardiometabólicas (ECM), entre las que se incluyen la diabetes, las cardiopatías y los derrames cerebrales, son factores de riesgo establecidos para la demencia. Sus efectos combinados se investigaron recientemente en un estudio. El objetivo era investigar la conexión entre la multimorbilidad cardiometabólica en la mediana y tardía edad y la demencia, así como el papel de los antecedentes genéticos en esta conexión.

Las enfermedades cardiometabólicas como la diabetes de tipo 2 (T2D), las cardiopatías (HD) y los accidentes cerebrovasculares [2,3] constituyen un reto creciente en nuestra sociedad que envejece. Esto se debe a que, debido al aumento de la esperanza de vida y a los continuos avances en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y la diabetes, las personas viven más tiempo con DMC y es cada vez más probable que padezcan una de estas afecciones a lo largo de su vida [4]. Aunque la DMC puede estar asociada a la demencia, la comprensión de los mecanismos que subyacen a esta asociación sigue siendo limitada. Dada la variabilidad de las DMC como enfermedades crónicas con un curso temporal potencialmente decenal, actualmente no está claro cómo influye en el riesgo de demencia el momento en que se desarrollan las DMC a lo largo de la vida adulta. Tampoco se sabe con certeza si los antecedentes genéticos contribuyen a la asociación entre DMC y demencia, ni en qué medida.

Por ello, el Registro Sueco de Gemelos realizó recientemente un seguimiento de 17 913 individuos sin demencia de ≥60 años durante 18 años [1]. Los gemelos son parejas emparejadas de forma natural en las que pueden eliminarse los efectos de confusión de un gran número de factores potencialmente causales (por ejemplo, la genética y el entorno en los primeros años de vida) [8]. Por lo tanto, es posible aclarar el papel de los antecedentes genéticos en la relación entre la DMC y la demencia comparando las asociaciones DMC-demencia observadas en gemelos solteros y en parejas de gemelos monocigóticos (MZ) y dicigóticos (DZ) [9,10].

Evaluación de las enfermedades cardiometabólicas

La CMD se definió como T2D, EH e ictus, siguiendo estudios previos que examinaban el impacto de la multimorbilidad cardiometabólica en los resultados de salud [2,3,5–7,11–13]. La T2D se identificó a partir de la diabetes autodeclarada, los registros del Registro Nacional Sueco de Pacientes (NPR) y el uso de medicación hipoglucemiante según el Registro Sueco de Medicación. La EH (incluidas la enfermedad arterial coronaria, la fibrilación auricular y la insuficiencia cardiaca) y el ictus (incluidos el ictus isquémico y el ictus hemorrágico) se determinaron a partir de los registros de NPR. El estado de CMD se definió en función del número total de CMD de los participantes al inicio del estudio y se categorizó como libre de CMD, CMD única (T2D, EH o ictus solo) o CMD multimorbilidad (dos o más CMD comórbidas). Además, los participantes se agruparon adicionalmente según su perfil específico de CMD única y comórbida (sin CMD, T2D sola, HD sola, ictus solo, T2D/HD, HD/ictus, T2D/ictus y T2D/HD/ictus). La edad de inicio de la EH y del ictus se definió por la fecha más temprana de diagnóstico de EH o ictus en la NPR. La edad de inicio de la T2D se estimó a partir de la fecha más temprana de diagnóstico de T2D en el NPR o de la fecha más temprana de uso de medicación hipoglucemiante en el Registro Sueco de Medicamentos, lo que ocurriera primero. Esta información se utilizó para determinar la edad a la que se diagnosticó a los participantes la primera DMC y, en el caso de la multimorbilidad de DMC, la segunda DMC. La edad del primer y segundo diagnóstico de CMD se dicotomizó, es decir, se distinguió entre si el diagnóstico se realizó en la mediana edad (<60 años) o en una fase posterior de la vida (≥60 años).

Diagnóstico demencia

El diagnóstico de demencia se realizó basándose en los registros de la NPR. Todos los diagnósticos registrados se basaron en exámenes neurológicos realizados en clínicas neurológicas. Los diagnósticos de demencia se clasificaron en demencia de Alzheimer (EA) y demencia vascular (DVA) utilizando los códigos CIE** cuando se disponía de información sobre el subtipo de demencia. Para los participantes que murieron durante el periodo de seguimiento sin un diagnóstico de demencia, se comprobó el estado de demencia utilizando la información del Registro Sueco de Causas de Muerte, que contiene información sobre las causas subyacentes y contribuyentes de la muerte.

**ICD = Clasificación Internacional de Enfermedades

Diseño clásico de estudio de cohortes

En el estudio de cohortes clásico, la asociación entre DMC y demencia debe estimarse en toda la población de gemelos del estudio, teniendo en cuenta la edad de inicio de la DMC (edad media o avanzada). Se utilizaron modelos de regresión de Cox para estimar los cocientes de riesgos (CRI) y los intervalos de confianza (IC) del 95% para la demencia por todas las causas en los participantes con una única DMC o multimorbilidad de DMC en comparación con los participantes sin DMC. El tiempo de seguimiento (en años) se calculó como el tiempo transcurrido desde la entrada en el estudio hasta el diagnóstico de demencia, la muerte o el último seguimiento disponible (31 de diciembre de 2016). El supuesto de proporcionalidad se comprobó utilizando los residuos de Schoenfeld regresionados frente al tiempo de seguimiento. El IMC se trató como un factor estratificado en el modelo, de modo que la función de riesgo basal difiere según el nivel de IMC. El modelo incluía además un estimador sándwich para corregir los errores estándar dada la agrupación de gemelos dentro de un par. Para determinar si el aumento de la exposición a la DMC tiene un efecto dependiente de la dosis sobre el riesgo de demencia, se repitieron los análisis utilizando la DMC total como variable continua. El análisis también se repitió tras agrupar a los participantes según sus perfiles específicos de DMC única y múltiple para investigar el riesgo de demencia asociado a determinadas constelaciones de DMC comórbida. Para investigar el impacto de la DMC en los subtipos de demencia, se estimaron los riesgos específicos de causa de la EA y la DVa, censurando el desarrollo de otras formas de demencia. Por último, para evaluar cómo afecta la edad al riesgo de demencia en general, se repitieron los modelos de regresión tras estratificar a los participantes en CMD única o múltiple. También se evaluó el riesgo de demencia según la década del diagnóstico de CMD (<50, ≥50 a <60, ≥60 a <70, ≥70 a <80 o ≥80 años).

Diseño del estudio de gemelos emparejados

El objetivo del análisis de gemelos emparejados era investigar el papel de los antecedentes genéticos en la asociación de CMD y demencia. El análisis se limitó a los pares de gemelos que eran discordantes tanto para la DMC como para el estado de demencia. De los 5345 pares de gemelos completos con cigosidad conocida en la población de estudio, se excluyeron los pares de gemelos en los que (i) ambos gemelos desarrollaron demencia o ambos gemelos permanecieron libres de demencia, (ii) ambos gemelos tenían CMD en la línea de base o ambos gemelos estaban libres de CMD. Esto dejó 356 pares de gemelos CMD y dementia discordantes. Cada pareja de gemelos contenía un individuo sin DMC y otro con puntuaciones iniciales de DMC, sólo uno de los cuales desarrolló posteriormente demencia. Entre estos pares de gemelos, se utilizaron modelos de regresión de Cox estratificados por cigosidad para evaluar por separado la asociación CMD-demencia en gemelos DZ (n=302) y gemelos MZ (n=54). Además, investigamos si la asociación CMD-demencia difería significativamente en función de la cigosidad incluyendo el término del producto cruzado de estas variables (cigosidad × estado CMD) en el modelo. Mientras que los gemelos DZ comparten el 50% de sus antecedentes genéticos, los gemelos MZ comparten el 100%. Por lo tanto, la influencia de confusión de los antecedentes genéticos puede controlarse completamente en las parejas MZ.

Las enfermedades cardiometabólicas y el riesgo de demencia (EA y DVa)

Al inicio del estudio, 3312 participantes (18,5%) tenían una única DMC y 839 (4,7%) presentaban multimorbilidad de DMC. En comparación con los participantes sin DMC, los participantes con DMC eran con más frecuencia mayores, hombres y solteros. Los participantes con DMC tenían una mayor prevalencia de sobrepeso/obesidad, depresión, consumo excesivo de alcohol, tabaquismo actual o anterior e inactividad física. Durante el periodo de seguimiento (mediana de 15,4 años), un total de 3020 participantes (16,9%) desarrollaron demencia, incluidos 1050 (5,9%) con EA y 638 (3,6%) con DVa. La presencia de un número creciente de DMC se asoció a un mayor riesgo de demencia de forma dependiente de la dosis: con cada DMC adicional, el riesgo de demencia aumentaba en un 42% en general (CRI: 1,42; IC 95%: 1,31-1,53), el riesgo de EA en un 26% (CRI: 1,26; IC 95%: 1,10-1,45) y el riesgo de DVa en un 64% (CRI: 1,64; IC 95%: 1,42-1,88). En comparación con los individuos sin CMD, los individuos con una única CMD tenían un 42% más de riesgo de demencia (HR: 1,42; IC 95%: 1,27-1,58) y un riesgo significativamente mayor tanto de EA (HR: 1,31; IC 95%: 1,08-1,59) como de DVa (HR: 1,78; IC 95%: 1,44-2,21). La multimorbilidad de DMC se asoció con más del doble de riesgo de demencia (HR: 2,10; IC 95%: 1,73-2,57), incluido un riesgo significativo de EA (HR: 1,49; IC 95%: 1,02-2,20) y DVa (HR: 2,65; IC 95%: 1,83-3,84).

También se investigó la asociación entre constelaciones específicas de DMC comórbida y demencia, con el resultado de que todas las combinaciones posibles de DMT2, EH e ictus, solas o combinadas, se asociaron a un riesgo significativamente mayor de demencia, EA o DVa.

Enfermedades cardiometabólicas en la mediana y avanzada edad

En los análisis en los que se tuvo en cuenta la edad de inicio de la DMC, se observó que el efecto de riesgo de la DMC sobre la demencia era menor cuanto más tarde en la vida se producía la DMC. El riesgo de demencia disminuía un 11% por cada década de mayor edad para desarrollar una primera DMC (HR: 0,89; IC 95%: 0,86-0,92) y un 16% por cada década de mayor edad para desarrollar una segunda DMC (HR: 0,84; IC 95%: 0,81-0,89).

En cuanto al curso vital, el riesgo de demencia era mayor cuando el primer diagnóstico de CMD se realizaba en la mediana edad (HR: 1,64; IC 95%: 1,40-1,94) que en los últimos años de vida (HR: 1,46; IC 95%: 1,30-1,63). Además, el riesgo de demencia parecía ser mayor en aquellos que desarrollaron una segunda DMC en la mediana edad (CRI: 2,21; IC 95%: 1,34-3,65) que en la edad tardía (CRI: 1,81; IC 95%: 1,52-2,17) (Fig. 1) [1]. Se observó un patrón de resultados similar para la DVa, pero no para la EA.

El papel de los antecedentes genéticos

En el análisis de gemelos emparejados, la asociación significativa entre CMD y demencia revelada en el diseño clásico del estudio de cohortes (HR: 1,51; IC 95%: 1,37-1,66) persistió en los pares de gemelos DZ discordantes entre CMD y demencia (n=302 pares; HR: 1,55; IC 95%: 1,15-2,09), pero se atenuó en los gemelos MZ discordantes entre CMD y demencia (n=54 pares; HR: 0,99; IC 95%: 0,50-1,98). Los resultados sugieren que el fondo genético común de la DMC y la demencia puede subyacer a la asociación DMC-demencia. Como prueba adicional de que la fuerza de la asociación CMD-demencia difiere entre gemelos MZ y DZ, se halló una interacción significativa entre la cigosidad y el estado CMD sobre el riesgo de demencia (p=0,005).

La multimorbilidad cardiometabólica y sus consecuencias

El Estudio Nacional de Gemelos muestra que las DMC, especialmente cuando se desarrollan en la mediana edad, aumentan el riesgo de demencia, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la DVa. Estos hallazgos se suman a la creciente evidencia de una asociación entre la multimorbilidad cardiometabólica y las formas vasculares y neurodegenerativas de demencia, y ponen de relieve la necesidad de una vigilancia especial de los individuos que desarrollan T2D, enfermedad de Huntington o ictus en la mediana edad para reducir su riesgo de desarrollar demencia en la vejez. Utilizando un diseño de estudio de gemelos, también se aportaron pruebas de que un trasfondo genético puede sustentar la asociación entre la enfermedad cardiometabólica y la demencia. Los resultados abogan por la identificación de estos genes comunes para la DMC y la demencia en futuros estudios.

La multimorbilidad cardiometabólica podría contribuir a las patologías cerebrales vasculares y neurodegenerativas a través de varios mecanismos superpuestos. La hiperglucemia crónica que caracteriza a la T2D contribuye al estrés oxidativo -un proceso que subyace tanto a la aterosclerosis cerebral como a la neurodegeneración- y también puede conducir directamente a la muerte neuronal por sus efectos tóxicos sobre la vaina de mielina [14]. Otra característica fisiopatológica de la T2D, la resistencia cerebral a la insulina, se ha relacionado con la hiperfosforilación de tau y el aumento de la formación de amiloide-β [14]. Además, la hipoperfusión cerebral crónica -consecuencia de un ictus o de la reducción del gasto cardíaco debido a la enfermedad de Huntington- puede alterar la velocidad del flujo sanguíneo cerebral, contribuyendo al desarrollo de lesiones cerebrales vasculares [15]. La hipoperfusión cerebral también podría inducir hipoxia cerebral, que puede perjudicar el aclaramiento del péptido y favorecer el depósito de amiloide-β [16]. Además, la disfunción endotelial característica de la DMC puede alterar la integridad de la barrera hematoencefálica, lo que conduce a un deterioro del aclaramiento del amiloide-β [17]. En la intersección de muchos de estos mecanismos se encuentra la inflamación, que desempeña un papel bien conocido en la patogénesis de la DMC [18] y puede acelerar la progresión de las patologías cerebrales tanto neurodegenerativas como vasculares [19,20]. Dilucidar los mecanismos por los que la multimorbilidad cardiometabólica afecta a la demencia requiere futuros estudios que integren medidas longitudinales de la función cognitiva con datos neuropatológicos, genéticos y de biomarcadores.

Mensajes para llevarse a casa

• El riesgo de demencia aumentaba de forma dosis-dependiente con un mayor número de enfermedades cardio-metabólicas comórbidas (CMD) y era mayor en los individuos que desarrollaban CMD más temprano en el curso de la vida.
• La asociación entre DMC y demencia se atenuó en gemelos idénticos, lo que sugiere la existencia de factores genéticos comunes para la DMC y la demencia.
• La multimorbilidad cardiometabólica aumenta el riesgo de demencia, lo que podría deberse a un trasfondo genético.
• La prevención de la DMC, especialmente en la mediana edad, podría ser una estrategia para evitar o retrasar el desarrollo de la demencia.

Literatura:

1. Dove A, et al.: Cardiometabolic multimorbidity and incident dementia: the Swedish twin registry. EurHeartJ 2023. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac744
2. Keenan T, Zhao W, Rasheed A, et al.: Causal assess­­ment of serum urate levels in cardiometabolic diseases through a Mendelian randomization study.
   J Am Coll Cardiol 2016;67: 407–416.
   https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.10.086
3. Sattar N, Gill JMR, Alazawi W: Improving prevention strategies for cardiometabolic disease. Nat Med 2020; 26: 320–325.
   https://doi.org/10.1038/s41591-020-0786-7
4. Xu X, Mishra GD, Dobson AJ, Jones M: Progression of diabetes, heart disease, and stroke multimorbidity in middle-aged women: a 20-year cohort study. PLoS Med 2018;15: e1002516.
   https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002516
5. Gerdts E, Regitz-Zagrosek V: Sex differences in cardiometabolic disorders. Nat Med 2019;25: 1657–1666. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0643-8
6. Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al.: Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet 2020;396: 413–446. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30367-6
7. Wang Z, Marseglia A, Shang Y, et al.: Leisure activity and social integration mitigate the risk of dementia related to cardiometabolic diseases: a population-based longitudinal study. Alzheimer’s Dement 2020;16: 316–325.
   https://doi.org/10.1016/j.jalz.2019.09.003
8. Dove A, Marseglia A, Shang Y, et al.: Cardiometabolic multimorbidity accelerates cognitive decline and dementia progression. Alzheimer’s Dement 2022: 1–10. https://doi.org/10.1002/alz.12708.
9. Tai XY, Veldsman M, Lyall DM, et al.: Cardiometabolic multimorbidity, genetic risk, and dementia: a prospective cohort study. Lancet Healthy Longev 2022;3: e428–e436. https://doi.org/10.1016/S2666-7568(22)00117-9
10. Fernández-Rhodes L, Young KL, Lilly AG, et al.: Importance of genetic studies of cardiometabolic disease in diverse populations. Circ Res 2020;126: 1816–1840. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.315893
11. Fan J, Tao W, Li X, et al.: The contribution of genetic factors to cognitive impairment and dementia: apolipoprotein E gene, gene interactions, and polygenic risk. Int J Mol Sci 2019;20: 1177. https://doi.org/10.3390/ijms20051177
12. Jansen IE, Savage JE, Watanabe K, et al.: Genome-wide meta-analysis identifies new loci and functional pathways influencing Alzheimer’s disease risk. Nat Genet 2019;51: 404–413. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0311-9
13. Lichtenstein P, de Faire U, Floderus B, et al.: The Swedish twin registry: a unique resource for clinical, epidemiological and genetic studies. J Intern Med 2002;252: 184–205. https://doi.org/10.1046/j.1365-2796.2002.01032.x
14. Biessels GJ, Despa F: Cognitive decline and dementia in diabetes mellitus: mechanisms and clinical implications. Nat Rev Endocrinol 2018; 14: 591–604. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0048-7.
15. Pase MP, Grima NA, Stough CK, et al.: Cardiovascular disease risk and cerebral blood flow velocity. Stroke 2012; 43: 2803–2805.
    https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.112.666727.
16. Dotti CG, De Strooper B: Alzheimer’s dementia by circulation disorders: when trees hide the forest. Nat Cell Biol 2009;11: 114–116.
    https://doi.org/10.1038/ncb0209-114.
17. Zuo W, Wu J: The interaction and pathogenesis between cognitive impairment and common cardiovascular diseases in the elderly. Ther Adv Chronic Dis 2022;13: 204062232110630.
    https://doi.org/10.1177/20406223211063020.
18. Donath MY, Meier DT, Böni-Schnetzler M: Inflammation in the pathophysiology and therapy of cardiometabolic disease. Endocr Rev 2019;40: 1080–1091. https://doi.org/10.1210/er.2019-00002.
19. Sankowski R, Mader S, Valdés-Ferrer SI: Systemic inflammation and the brain: novel roles of genetic, molecular, and environmental cues as drivers of neurodegeneration. Front Cell Neurosci 2015;9: 28. https://doi.org/10.3389/fncel.2015.00028.
20. Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, et al.: Neuro­inflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2015;14: 388–405.
    https://doi.org/10.1016/S1474-4422(15)70016-5.

CARDIOVASC 2023; 22(1): 18–20