Des ICS aux inhalateurs en passant par MART/AIR, qu’est-ce qui fait la différence ?

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires, hétérogène et multifactorielle, caractérisée le plus souvent par une hyperréactivité bronchique et/ou une obstruction variable des voies respiratoires, qui peut se traduire cliniquement par des symptômes respiratoires (essoufflement, oppression thoracique, respiration sifflante, toux) d’intensité et de fréquence variables. La physiopathologie de l’asthme est très complexe et le traitement a fondamentalement évolué au cours des dernières décennies. Dans cet article, nous discutons de la place des corticostéroïdes inhalés (CSI) et d’un changement de paradigme dans le traitement.

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique hétérogène et multifactorielle des voies respiratoires, généralement caractérisée par une hyperréactivité bronchique et/ou une obstruction variable des voies respiratoires, et qui peut se manifester cliniquement par des symptômes respiratoires (essoufflement, oppression thoracique, respiration sifflante, toux) d’intensité et de fréquence variables [1]. La physiopathologie de l’asthme est très complexe et le traitement a fondamentalement évolué au cours des dernières décennies. Dans cet article, nous discutons de la place des corticostéroïdes inhalés (CSI) et d’un changement de paradigme dans le traitement.

Évolution du traitement de l’asthme

Les corticostéroïdes systémiques ont été découverts vers 1950 en raison de leur efficacité dans le traitement de l’asthme. C’est à peu près à la même époque que les bêta-2 agonistes par inhalation ont été introduits pour le soulagement symptomatique de la maladie. Cependant, en raison des effets secondaires associés aux corticostéroïdes systémiques, le traitement de l’asthme a d’abord été principalement basé sur les bêta-2-sympathomimétiques. Cependant, il est rapidement apparu que le traitement par bêta-2 agonistes inhalés était associé à une mortalité accrue lorsqu’il était utilisé seul. A cette époque, des sympathomimétiques systémiques tels que l’éphédrine orale, l’adrénaline intraveineuse ou encore l’adrénaline inhalée, des anticholinergiques tels que la scopolamine inhalée et des méthylxanthines telles que la caféine ou la théophylline ont également été utilisés pour traiter les obstructions aiguës des voies respiratoires mettant la vie en danger. Ces traitements ne ciblaient pas encore les mécanismes pathologiques de l’asthme, encore largement inconnus à l’époque, et n’avaient pas d’utilité thérapeutique à long terme. Vers 1970, le premier corticostéroïde inhalé (béclométhasone) a été développé, d’abord seul puis en association avec des bêta-2 agonistes inhalés pour traiter l’asthme [2].

A cette époque, la bronchoconstriction était au centre des concepts physiopathologiques, la pertinence de l’inflammation chronique n’a été de mieux en mieux comprise que dans les années qui ont suivi. C’est pourquoi les premiers traitements visaient à soulager les symptômes et qu’il n’existait pas encore de concept de traitement anti-inflammatoire à long terme de la maladie. Au fur et à mesure que la compréhension de l’asthme progressait, les thérapies ont évolué et les médicaments ont été classés en contrôleurs et en relieurs, en fonction du contrôle de la maladie et du traitement symptomatique. Parmi les contrôleurs, on trouve principalement les CSI, qui ont révolutionné le traitement de l’asthme et qui restent aujourd’hui la base du traitement anti-inflammatoire de l’asthme. Ils sont utilisés seuls ou, de préférence, en association avec des bêta-2 agonistes à longue durée d’action (LABA). Les antagonistes des récepteurs des leucotriènes (LTRA) font également partie des contrôleurs, mais leur efficacité est inférieure à celle des CSI chez la grande majorité des patients. Ils ne jouent donc qu’un rôle mineur dans le traitement moderne de l’asthme, en raison des effets secondaires importants qu’ils peuvent entraîner [1].

Grâce à une meilleure compréhension des mécanismes inflammatoires de l’asthme, des anticorps monoclonaux administrés par voie sous-cutanée ou intraveineuse ont été développés au cours des deux dernières décennies pour les patients souffrant d’asthme sévère et non contrôlé malgré l’épuisement des traitements par inhalation. Ces produits biologiques ciblent des voies inflammatoires spécifiques et sont utilisés chez les patients pour lesquels le traitement standard ne suffit pas. Les directives actuelles préconisent l’utilisation de produits biologiques avant l’application systémique de glucocorticostéroïdes. Ces derniers ne peuvent être utilisés en traitement continu qu’en cas d’inefficacité des médicaments biologiques. Avec le développement des médicaments biologiques, la rémission complète de la maladie est devenue un objectif thérapeutique réaliste pour de nombreux patients souffrant d’asthme sévère. Les produits biologiques, en particulier, peuvent également agir très efficacement sur les comorbidités fréquentes associées à l’asthme, comme la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux, l’urticaire chronique et la dermatite atopique. En outre, l’immunothérapie allergénique (IAT), administrée par voie sublinguale ou sous-cutanée, constitue une option de soutien pour les patients souffrant d’une allergie à médiation IgE importante afin de réduire ce pathomécanisme et d’améliorer le contrôle de la maladie [2]. Les objectifs de la rémission de l’asthme sont l’absence durable de symptômes d’asthme, la prévention durable des exacerbations de l’asthme, des tests de fonction pulmonaire stables et l’absence de besoin de corticostéroïdes systémiques pour traiter l’asthme [2].

Cela ouvre la voie à un traitement personnalisé de l’asthme. Cependant, l’administration de CSI par inhalation à des doses variables reste la base pour presque tous les patients, quels que soient le degré de gravité et le niveau de traitement. Compte tenu du large éventail de molécules de CSI, des différents dosages, des différents partenaires de combinaison, des différents concepts d’utilisation (traitement d’entretien et/ou traitement à la demande) et des différents dispositifs, il existe un grand nombre de variables dont la signification clinique est souvent peu claire. Cet aperçu a donc pour but de présenter les aspects cliniques pertinents dans l’utilisation des CSI et de leurs partenaires de combinaison.

CSI et bêta-2-sympathomimétiques

Dès le début des années 2000, il a été démontré que les CSI, même à faible dose, réduisent considérablement la mortalité dans l’asthme [3]. En revanche, des études ont montré que la monothérapie et/ou l’abus de bêta-2 agonistes de courte durée d’action (SABA) étaient associés à un risque accru d’exacerbations et à une augmentation de la mortalité [4,5]. Plus tard, cela a également été observé pour les bêta-2 agonistes à longue durée d’action (LABA) en monothérapie [6]. La première combinaison LABA/ICS ayant été mise sur le marché dès le milieu des années 1980, des études ont suivi dans les années 1990 et suivantes, comparant l’efficacité et la sécurité d’un traitement combiné CSI/LABA à celles d’un traitement CSI ou LABA autonome. Ainsi, une étude clé, l’étude FACET, a montré qu’une combinaison de budésonide à faible dose et de formotérol (LABA/ICS) est supérieure à une dose plus élevée de CSI en termes de fonction pulmonaire, mais qu’une dose plus élevée de CSI présente des avantages en termes de prévention des exacerbations [7]. Plus tard, l’étude Goal, menée sur plus de 3400 patients souffrant d’asthme léger à modéré, a également montré que, malgré un traitement combiné par LABA et CSI à haute dose, une proportion importante de patients n’avait pas atteint un contrôle complet de la maladie au cours d’une période d’observation d’un an [8]. Il y avait donc un besoin clinique d’options et/ou de concepts thérapeutiques supplémentaires. Cela a notamment conduit au développement du concept de “Single Inhaler Maintenance and Reliefer Therapy ([S]MART)” pour le traitement de l’asthme. Ce concept thérapeutique est également appelé brièvement MART (Maintenance and Reliefer Therapy), car le “S” de SMART était à l’origine le nom commercial de la combinaison fixe formotérol/budesonide avec laquelle les premières grandes études ont été menées. Après que les résultats ont été confirmés dans d’autres études avec d’autres CSI, le “S” signifiait désormais “Single Inhaler”. Dans la pratique clinique quotidienne, SMART et MART sont utilisés comme synonymes.

La thérapie d’entretien et de soulagement par inhalateur unique ([S]MART)

Ce concept de traitement consiste en un traitement continu (maintenance) avec application 2× par jour d’une combinaison CSI/formotérol dans un seul dispositif. Parmi les LABA, seul le formotérol entre en ligne de compte, car il a à la fois une longue durée d’action et un début d’action rapide, ce que l’on appelle les “bêta-2 agonistes à action rapide et longue”. En cas de besoin, c’est-à-dire en fonction des symptômes, les patients inhalent en outre la même combinaison CSI/LABA comme agent de soulagement. Ce concept thérapeutique repose sur le fait que l’inflammation bronchique augmente déjà quelques jours avant une détérioration clinique et qu’une augmentation précoce du traitement anti-inflammatoire par CSI peut prévenir cette détérioration ou du moins l’atténuer. Un traitement (S)MART permet donc, sur fond de traitement anti-inflammatoire de base, d’adapter l’intensité du traitement anti-inflammatoire par CSI à l’évolution de la maladie. Plusieurs grandes études ont démontré la supériorité d’un traitement (S)MART par rapport aux schémas d’application conventionnels. Une réduction significative du nombre total d’exacerbations ainsi que du nombre d’exacerbations graves a été démontrée [9].

Le traitement (S)MART a été initialement développé pour les patients souffrant d’asthme modéré à sévère dans les niveaux de traitement III-V et est également recommandé dans les directives nationales et internationales actuelles pour ces niveaux de traitement. Il existe des preuves écrasantes sur les bénéfices de cette thérapie à ces niveaux de traitement.

La thérapie anti-inflammatoire de secours (AIR)

Pour le traitement par inhalation des patients souffrant d’asthme léger (niveau 1), on a recommandé pendant de nombreuses années l’administration par inhalation d’un SABA uniquement axé sur les symptômes. Cependant, on sait qu’une monothérapie par bêta-2-sympathomimétique peut aggraver le contrôle de la maladie et augmenter le taux d’exacerbation et la mortalité [4]. Des exacerbations graves peuvent également survenir dans le cas d’un asthme léger. Il a donc semblé plausible, par analogie avec le concept (S)MART, de tester chez les patients souffrant d’asthme léger un traitement inhalé uniquement à la demande avec une association CSI-formotérol. Ce concept thérapeutique est appelé thérapie AIR (Anti-Inflammatory Reliever) . Là encore, en raison de son efficacité rapide et prolongée, le formotérol doit être utilisé comme LABA. Une combinaison SABA/ICS (salbutamol/béclométhasone) dans un inhalateur a fait l’objet d’une étude [10], mais cette combinaison n’est pas encore autorisée dans l’UE et en Suisse.

Plusieurs grandes études ont montré que le traitement AIR est supérieur à une monothérapie par SABA à la demande au niveau I pour tous les critères d’évaluation pertinents, mais aussi au niveau II par rapport au traitement continu par CSI avec SABA à la demande utilisé jusqu’à présent. Les premières études à le montrer ont été les études SYGMA [11]. C’est pourquoi la thérapie AIR est recommandée dans les directives nationales et internationales pour les patients aux niveaux de traitement 1 et 2 [1,12]. Malgré le niveau élevé de preuves en faveur du traitement AIR de l’asthme léger et les recommandations claires des lignes directrices, les associations médicamenteuses disponibles pour ce traitement n’ont pas encore été autorisées dans l’UE et en Suisse, ce qui constitue un dilemme pour les médecins prescripteurs.

La place des deux concepts de traitement par CSI/formotérol variables, orientés sur l’évolution de la maladie et l’intensité de l’inflammation bronchique (AIR et [S]MART), dans le schéma progressif actuel du traitement de l’asthme chez l’adulte est illustrée dans la figure 1 . En fonction de la gravité et de l’évolution de la maladie, il peut être utile de passer d’une modalité thérapeutique à l’autre dans le sens d’une escalade ou d’une désescalade (figure 2). Bien que le traitement combiné CSI/LABA soit désormais établi comme standard, d’autres questions se posent :

• Est-ce que (S)MART convient à tous les patients asthmatiques ?
  Après une information adéquate, il sera possible de traiter la majorité des patients de manière appropriée. Il s’agit toutefois d’une décision individuelle qui doit être discutée en conséquence avec les patients, dans l’esprit d’une prise de décision partagée. Si les patients ont obtenu un bon contrôle de la maladie avec un autre traitement conforme aux lignes directrices, il n’y a aucune raison de changer cela. De même, certains patients préfèrent un schéma thérapeutique rigide et de nombreux patients ont besoin de disposer d’un autre médicament, généralement un SABA, en plus de leur traitement inhalé continu, comme option supplémentaire en cas “d’urgence”, ce qui leur procure un sentiment de sécurité supplémentaire.
• Est-ce que toutes les combinaisons CSI/LABA sont appropriées pour (S)MART ? Comme nous l’avons déjà montré, ce traitement nécessite un LABA avec un début d’action rapide et une efficacité prolongée. C’est le cas du formotérol. C’est pourquoi le schéma par étapes (Fig. 1) ne mentionne que le formotérol comme LABA pour une administration à la demande avec un CSI. En ce qui concerne le partenaire de combinaison du CSI, le budésonide a été utilisé dans presque toutes les études (S)MART. Une étude a utilisé la béclométasone avec une efficacité similaire.
• Peut-on prescrire (S)MART avec ICS/formotérol comme traitement à la demande et un ICS-LABA alternatif comme traitement d’entretien ? Chez les patients recevant un traitement d’entretien avec des associations CSI/LABA autres que CSI/formotérol, l’utilisation de CSI-formotérol en tant que traitement à la demande n’est pas recommandée, car il n’existe aucune preuve de l’efficacité et de la sécurité d’un tel mélange et un risque de confusion par les patients ne peut être exclu.
• La thérapie (S)MART peut-elle être désescaladée ? Dans le traitement de l’asthme, lorsqu’un bon contrôle de la maladie est atteint, généralement après six mois, il est nécessaire de désescalader le traitement conformément au schéma par étapes. Cela s’applique en premier lieu à la dose de CSI. Il a été démontré que cette approche est sûre, mais toute réduction de la dose comporte un risque de perte de contrôle de l’asthme. Il en va de même pour le concept (S)MART, qui permet de désescalader le traitement vers un concept AIR uniquement chez les patients éligibles souffrant d’un asthme de faible degré. Chez les patients présentant une forte variabilité saisonnière de l’évolution de la maladie, les schémas thérapeutiques variables offrent la possibilité d’adapter l’intensité du traitement à l’évolution de la maladie.
• Le traitement (S)MART est-il adapté aux patients souffrant d’asthme sévère et suivant un traitement biologique ? Les études pertinentes sur le traitement (S)MART ont été menées avant l’approbation des produits biologiques. Il n’y a cependant aucune raison plausible de priver ces patients des avantages de cette thérapie et toute l’expérience clinique suggère que les patients sous thérapie biologique en bénéficient également. C’est d’ailleurs ce qui est recommandé dans les lignes directrices actuelles.
• AIR et (S)MART sont-ils adaptés aux enfants et aux adolescents ? Conformément aux preuves et aux autorisations de mise sur le marché, les enfants et les adolescents de 12 ans et plus peuvent être traités par une association fixe de CSI + formotérol à partir du niveau 3 de traitement selon la classification GINA (ou à partir du niveau 4 de traitement selon la directive S2 des spécialistes de l’asthme), en fonction des besoins, si cette association représente également le traitement à long terme. De même, à partir de 12 ans, une application purement à la demande d’une combinaison fixe de CSI à faible dose + formotérol est possible dans les niveaux 1 et 2 de la classification GINA, conformément aux directives, bien qu’il faille ici aussi souligner l’absence d’autorisation de ce traitement dans l’UE et en Suisse.
• Le traitement par CSI ou (S)MART doit-il être désescaladé après l’introduction de médicaments biologiques ? Une question qui se pose souvent en clinique est de savoir si le traitement par CSI ou (S)MART peut être désescaladé après l’introduction de médicaments biologiques. La plupart des directives nationales et internationales recommandent de n’utiliser les médicaments biologiques qu’après avoir constaté un contrôle insuffisant de l’asthme sous la dose la plus élevée de CSI. Une étude récente (étude SHAMAL) montre qu’il est possible de réduire les doses de CSI sans provoquer d’exacerbations sous les médicaments biologiques. Cependant, il n’y a pas encore de recommandation pour la réduction du traitement par CSI sous les médicaments biologiques [13].

Différents ICS – sont-ils tous identiques ?

Les CSI disponibles, différents sur le plan moléculaire, tels que le budésonide, la béclométhasone, le ciclésonide, le flunisolide, la fluticasone, la mométasone et la triamcinolone, diffèrent en termes de pharmacocinétique, par exemple en termes d’affinité pour les récepteurs et de liaison aux protéines, et ont donc des puissances d’action différentes. Par exemple, il existe une corrélation étroite entre l’affinité du récepteur et l’efficacité thérapeutique. Le tableau 1 montre également les différences dans la fixation des protéines. Cependant, en ce qui concerne la pharmacodynamie, les voies de signalisation intracellulaires et, en fin de compte, les mécanismes de l’activité anti-inflammatoire, les CSI sont comparables.

Dose-dépendance des CSI – effets et effets secondaires

En ce qui concerne les effets positifs souhaités sur le plan thérapeutique, tels que l’amélioration du contrôle de l’asthme, l’amélioration de la fonction pulmonaire, la réduction des exacerbations et la diminution de l’hyperréactivité bronchique, les relations dose-réponse ne sont pas linéaires. Une efficacité élevée est obtenue à des doses assez faibles et le bénéfice supplémentaire augmente de plus en plus lentement au fur et à mesure que la dose augmente et peut atteindre un plateau à des doses élevées. Ainsi, une étude de Beasley et al. ont montré que 80% des bénéfices obtenus à 1000 µg/d étaient déjà atteints à une dose de 70-180 µg/d et 90% à une dose de 100-250 µg/d, de sorte qu’une augmentation supplémentaire ne représentait plus un avantage pertinent [15]. En revanche, le traitement par inhalation et donc local des CSI a également des effets systémiques et peut donc entraîner des effets secondaires. Il a ainsi été montré que, en termes d’incidence de l’insuffisance surrénale, une dose quotidienne de 1000 µg de CSI équivaut à une dose de 2 à 5 mg de prednisone orale. Les effets secondaires incluent le développement et l’aggravation d’un diabète sucré, le développement d’une cataracte, une favorisation de l’ostéoporose et des fractures, ainsi qu’une légère diminution de la croissance en longueur chez les enfants [16]. Pour ces effets indésirables systémiques des CSI, les relations dose-réponse sont caractérisées par un degré de linéarité plus élevé que pour les effets bronchiques locaux.

Il est donc important de trouver et d’utiliser la dose de CSI la plus faible possible en fonction du bénéfice thérapeutique recherché. Il s’est avéré utile de classer les différentes préparations en doses faibles, moyennes, élevées et maximales (tableau 2). Outre les variables pharmacocinétiques déjà décrites, les différences entre les substances sont également dues à des différences physiques telles que la taille des particules. Le mode d’administration (par ex. aérosol doseur ou inhalation de poudre) et l’exactitude de l’utilisation par le patient sont également pertinents.

Outre les effets indésirables systémiques, les CSI peuvent également provoquer des effets indésirables locaux, principalement l’enrouement dû à une myopathie réversible des cordes vocales et la candidose oropharyngée. Dans cette situation, si la réduction de la dose et les bains de bouche ne sont pas suffisamment efficaces, il peut être utile de choisir un médicament comme le ciclésonide, qui est une prodrogue et n’est activé par des estérases que sur la muqueuse bronchique.

Méthodes d’administration des CSI par inhalation

Il existe actuellement trois méthodes d’application topique des CSI par voie broncho-pulmonaire : Les aérosols doseurs (MDI), les inhalateurs de poudre sèche (DPI) et les nébuliseurs. Dans le cas des MDI, les médicaments sont soit dissous, soit en suspension dans un propulseur liquéfié et sous pression. Le déclenchement du MDI transforme une quantité définie d’agent propulseur en un aérosol qui s’échappe à grande vitesse par l’orifice. Pour les MDI, le patient doit bien coordonner l’inspiration profonde avec le déclenchement du MDI, ce qui est difficile pour une partie des patients. Les erreurs d’utilisation peuvent avoir un impact significatif sur la dose de CSI appliquée. En ce qui concerne les MDI, l’utilisation d’espaceurs, en particulier chez les enfants ou les personnes âgées, peut apporter une solution et améliorer à la fois la dose de CSI effectivement inhalée et minimiser les effets secondaires, en particulier les effets secondaires locaux.

Dans le cas de l’inhalation de poudre sèche (DPI), la libération et l’administration du médicament sont déclenchées par l’inspiration du patient, le médicament étant entraîné par l’air inhalé, ce qui ne nécessite pas de synchronisation entre l’inspiration et le déclenchement du dispositif. Néanmoins, même avec le DPI, des erreurs d’utilisation sont possibles et peuvent influencer défavorablement la quantité de médicament inhalée.

Pour la grande majorité des patients asthmatiques, un traitement suffisant est possible avec le MDI ou le DPI. Lorsqu’il est utilisé correctement, son efficacité est similaire. Il faut toutefois éviter, dans la mesure du possible, de combiner DPI et MDI, car ils nécessitent des manœuvres respiratoires différentes, ce qui peut poser des difficultés à une partie des patients.

Les nébuliseurs transforment une solution ou une suspension liquide en un aérosol en utilisant soit un jet d’air comprimé, soit l’énergie des ultrasons. Le panache d’aérosol est ensuite délivré au patient via un embout buccal. Les masques faciaux doivent être évités en raison de leur dépôt nasal et cutané élevé et de leur dépôt bronchique relativement faible ; ils ont tout au plus leur place chez les jeunes enfants. Les nébuliseurs n’imposent que peu d’exigences aux patients en matière de technique d’inhalation. Ils ne sont donc généralement prescrits et utilisés que chez les patients qui ne peuvent pas utiliser un MDI ou un DPI, par exemple les patients gériatriques.

Messages Take-Home

• Les CSI sont une base du traitement de l’asthme. Outre des schémas d’application fixes, des concepts thérapeutiques variables ont été développés en fonction de la variabilité de l’évolution de la maladie.
• L’approche (S)MART, consistant en une combinaison CSI-formotérol pour le traitement des patients aux stades 3 à 5, s’est révélée supérieure pour les patients éligibles.
• Ces dernières années, il a été démontré que l’administration à la demande de combinaisons fixes de CSI et de formotérol présentait également des avantages pertinents chez les asthmatiques légers aux stades 1 et 2 du traitement en tant que traitement AIR. Il n’y a plus d’indication pour une monothérapie par SABA.

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