Dos ICS aos inaladores e ao MART/AIR – o que é que faz a diferença?

A asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas, heterogénea e multifatorial, que se caracteriza geralmente por uma hiperresponsividade brônquica e/ou uma obstrução variável das vias aéreas e que se pode manifestar clinicamente através de sintomas respiratórios (falta de ar, aperto no peito, pieira, tosse) de intensidade e frequência variáveis. A fisiopatologia da asma é muito complexa e a terapia mudou fundamentalmente nas últimas décadas. Neste artigo, discutimos a importância dos corticosteróides inalados (ICS) e uma mudança de paradigma na terapia.

A asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas, heterogénea e multifatorial, que se caracteriza geralmente por uma hiperresponsividade brônquica e/ou obstrução variável das vias aéreas e que se pode manifestar clinicamente por sintomas respiratórios (falta de ar, aperto no peito, pieira, tosse) de intensidade e frequência variáveis [1]. A fisiopatologia da asma é muito complexa e a terapia mudou fundamentalmente nas últimas décadas. Neste artigo, discutimos o papel dos corticosteróides inalados (ICS) e uma mudança de paradigma na terapia.

Desenvolvimento da terapêutica da asma

Os corticosteróides sistémicos foram descobertos por volta de 1950 devido à sua eficácia no tratamento da asma. Por volta da mesma altura, foram também introduzidos agonistas beta-2 inalados para o alívio sintomático da doença. No entanto, devido aos efeitos secundários associados aos corticosteróides sistémicos, a terapia da asma foi inicialmente efectuada principalmente com beta-2 simpaticomiméticos. No entanto, rapidamente se tornou evidente que a terapêutica com agonistas beta-2 inalados estava associada a um aumento da mortalidade quando utilizada isoladamente. Durante este período, os simpaticomiméticos de ação sistémica, como a efedrina oral, a adrenalina intravenosa ou a adrenalina inalada, os anticolinérgicos, como a escopolamina inalada, e as metilxantinas, como a cafeína ou a teofilina, foram também utilizados para tratar as obstruções agudas e potencialmente fatais das vias respiratórias. Estas terapêuticas ainda não visavam os mecanismos patogénicos da asma, que na altura eram ainda largamente desconhecidos, e não tinham qualquer benefício terapêutico a longo prazo. Por volta de 1970, foi desenvolvido o primeiro corticosteroide inalado (beclometasona), que foi inicialmente utilizado isoladamente e mais tarde em combinação com agonistas beta-2 inalados para o tratamento da asma [2].

Nessa altura, a broncoconstrição estava no centro dos conceitos fisiopatológicos; a importância da inflamação crónica só foi compreendida de forma crescente nos anos seguintes. As primeiras terapias centravam-se, portanto, no alívio dos sintomas e não existia qualquer conceito de terapia anti-inflamatória a longo prazo da doença. À medida que a compreensão da asma foi progredindo, as terapêuticas evoluíram e os medicamentos foram categorizados em controladores e aliviadores, de acordo com o controlo da doença e a terapêutica sintomática. Os controladores incluem sobretudo os ICS, que revolucionaram a terapia da asma e continuam a constituir a base da terapia anti-inflamatória da asma atualmente. São utilizados isoladamente ou, de preferência, em associação com agonistas beta-2 de ação prolongada (LABA). Os controladores também incluem antagonistas dos receptores de leucotrienos (LTRAs), embora estes sejam menos eficazes do que os ICSs na grande maioria dos doentes. Por conseguinte, desempenham um papel secundário na terapia moderna da asma devido aos possíveis efeitos secundários relevantes [1].

Com uma compreensão cada vez melhor dos mecanismos de inflamação da asma, foram desenvolvidos nas últimas duas décadas anticorpos monoclonais que podem ser administrados por via subcutânea ou intravenosa para doentes com asma grave não controlada apesar de a terapêutica inalada ter sido esgotada. Estes medicamentos biológicos têm como alvo vias inflamatórias específicas e são utilizados em doentes para os quais a terapêutica padrão não é suficiente. As directrizes actuais preconizam a utilização de produtos biológicos antes da aplicação sistémica de glucocorticosteróides. Estes últimos só podem ser utilizados numa terapêutica a longo prazo se os produtos biológicos forem ineficazes. Com o desenvolvimento dos medicamentos biológicos, a remissão completa da doença tornou-se um objetivo terapêutico realista para muitos doentes com asma grave. Os produtos biológicos, em particular, podem também ser muito eficazes contra as comorbilidades comuns associadas à asma, como a rinossinusite crónica com pólipos nasais, a urticária crónica e a dermatite atópica. Além disso, em doentes com uma alergia mediada por IgE relevante, a imunoterapia com alergénios (AIT), que é aplicada por via sublingual ou subcutânea, é uma opção de apoio para reduzir este mecanismo patológico e melhorar o controlo da doença [2]. Os objectivos da remissão da asma são a ausência permanente de sintomas de asma, a prevenção permanente de exacerbações da asma, testes de função pulmonar estáveis e a não necessidade de corticosteróides sistémicos para tratar a asma [2].

Isto abre a possibilidade de um tratamento individualizado da asma. No entanto, a base continua a ser a aplicação inalada de CI em doses variáveis para quase todos os doentes em todos os graus de gravidade e fases do tratamento. Tendo em conta o vasto espetro de moléculas de CSI, as diferentes dosagens, os diferentes parceiros de combinação, os diferentes conceitos de aplicação (terapia de manutenção e/ou terapia a pedido) e os diferentes dispositivos, existe um grande número de variáveis cujo significado clínico é frequentemente pouco claro. Este resumo tentará, por conseguinte, apresentar aspectos clinicamente relevantes da utilização dos ICS e dos seus parceiros de combinação.

ICS e beta-2 simpaticomiméticos

Já no início da década de 2000, foi demonstrado que mesmo doses baixas de ICS reduzem significativamente a mortalidade na asma [3]. [4,5]Em contrapartida, estudos demonstraram que a monoterapia e/ou o abuso de agonistas beta-2 de curta duração (SABA) estavam associados a um risco acrescido de exacerbações e a um aumento da mortalidade . Mais tarde, este facto foi também observado para os agonistas beta-2 de longa duração (LABA) em monoterapia [6]. Após a entrada no mercado da primeira combinação LABA/ICS, em meados da década de 1980, seguiram-se estudos que compararam a eficácia e a segurança da terapêutica combinada ICS/LABA com a terapêutica autónoma com ICS ou LABA, na década de 1990 e posteriormente. Num estudo fundamental, o estudo FACET, foi demonstrado que uma combinação de budesonida em dose baixa com formoterol (LABA/ICS) é superior a uma dose mais elevada de CI em termos de função pulmonar, mas que uma dose mais elevada de CI tem vantagens na prevenção de exacerbações [7]. No entanto, mais tarde, o “Goal Study”, realizado em mais de 3400 doentes com asma ligeira a moderada, também demonstrou que, apesar da terapêutica combinada com LABA e ICS em doses elevadas, uma proporção relevante de doentes não conseguiu obter o controlo completo da doença num período de observação de um ano [8]. Por conseguinte, existia uma necessidade clínica de opções terapêuticas e/ou conceitos terapêuticos adicionais. Isto levou, entre outras coisas, ao desenvolvimento do conceito de “Terapia de Manutenção e Alívio com Inalador Único ([S]MART)” para o tratamento da asma. Este conceito terapêutico é também designado abreviadamente por MART (Maintenance and Relief Therapy), uma vez que o “S” em SMART representava originalmente o nome comercial da combinação fixa formoterol/budesonida com a qual foram realizados os primeiros grandes estudos. Depois de os resultados terem sido confirmados em estudos posteriores com outros ICS, o “S” passou a significar “Single Inhaler” (inalador único). Na prática clínica diária, SMART e MART são utilizados como sinónimos.

Terapia de manutenção e alívio com inalador único ([S]MART)

Este conceito de terapia envolve uma terapia a longo prazo (manutenção) com a aplicação diária de 2× de uma combinação de ICS/formoterol num dispositivo. Dos LABA, apenas o formoterol é adequado para este fim, uma vez que tem uma longa duração de ação e um rápido início de ação, os chamados “agonistas beta-2 de ação rápida e de ação prolongada”. Se necessário, ou seja, orientado para os sintomas, os doentes também inalam a mesma combinação ICS/LABA como um analgésico. Este conceito terapêutico baseia-se no facto de a inflamação brônquica aumentar vários dias antes de uma exacerbação clínica e de um aumento precoce da terapêutica anti-inflamatória com ICS poder prevenir ou, pelo menos, atenuar esta exacerbação. A terapêutica (S)MART permite, assim, adaptar a intensidade da terapêutica anti-inflamatória com ICS à evolução da doença, tendo como pano de fundo um tratamento anti-inflamatório de base. Vários estudos de grande dimensão demonstraram a superioridade da terapia (S)MART em relação aos regimes de aplicação convencionais. Foi demonstrada uma redução significativa tanto no número total de exacerbações como no número de exacerbações graves [9].

A terapêutica (S)MART foi originalmente desenvolvida para doentes com asma moderada a grave nas fases de tratamento III-V e é também recomendada nestas fases de tratamento nas actuais orientações nacionais e internacionais. Os benefícios desta terapêutica nestas fases de tratamento estão comprovados de forma irrefutável.

Terapia Anti-Inflamatória de Alívio (AIR)

Durante muitos anos, foi recomendada uma aplicação inalatória de um SABA puramente orientada para os sintomas para a terapêutica inalatória de doentes com asma ligeira (fase 1). No entanto, sabe-se que a monoterapia com beta-2 simpaticomiméticos pode piorar o controlo da doença e aumentar as taxas de exacerbação e mortalidade [4]. As exacerbações graves também podem ocorrer na asma ligeira. Por conseguinte, pareceu plausível testar uma terapia inalada puramente orientada para a procura com uma combinação de CI-formoterol em doentes com asma ligeira, em analogia com o conceito (S)MART. Este conceito de terapia é conhecido como AIR therapy (anti-inflammatory reliever) . Também neste caso, o formoterol deve ser utilizado como LABA devido à sua eficácia rápida e duradoura. [10]Num estudo, foi investigada uma combinação SABA/ICS (salbutamol/beclometasona) num inalador, mas esta combinação ainda não está autorizada na UE e na Suíça.

Vários estudos de grande dimensão demonstraram que a terapêutica com AIR é superior em todos os parâmetros relevantes à monoterapia com SABA a pedido na fase I, mas também na fase II, em comparação com a terapêutica contínua com CI anteriormente comum com SABA a pedido. [11]Os primeiros estudos que demonstraram este facto foram os estudos SYGMA . [1,12]Por conseguinte, a terapêutica com AIR é recomendada nas directrizes nacionais e internacionais para doentes nos níveis de tratamento 1 e 2. Apesar do elevado nível de evidência a favor da terapia AIR para a asma ligeira e das recomendações claras das directrizes, os produtos combinados disponíveis para esta terapia ainda não foram aprovados na UE e na Suíça, o que coloca um dilema aos médicos prescritores.

O significado dos dois conceitos variáveis da terapêutica com CI/formoterol (AIR e [S]MART), que se orientam para a evolução da doença e para a intensidade da inflamação brônquica, no atual esquema passo-a-passo da terapêutica da asma para adultos é apresentado na Figura 1 . Dependendo da gravidade e do curso da doença, pode fazer sentido alternar entre as duas modalidades de tratamento no sentido de escalonamento ou desescalonamento (Fig. 2). Embora a terapia combinada de ICS/LABA esteja agora estabelecida como padrão, surgem outras questões:

• O (S)MART é adequado para todos os doentes com asma?
  Após uma informação adequada, poderá tratar adequadamente a maioria dos doentes desta forma. No entanto, continua a ser uma decisão individual que deve ser discutida com o doente no sentido de uma tomada de decisão partilhada. Se os doentes tiverem conseguido um bom controlo da doença com outra terapêutica que cumpra as directrizes, não há razão para alterar esta terapêutica. Há também doentes que preferem um regime terapêutico rígido e muitos doentes sentem a necessidade de ter outro medicamento, normalmente um SABA, disponível para além da sua terapêutica inalatória contínua como uma opção adicional para “emergências”, o que proporciona uma sensação adicional de segurança.
• Todas as combinações ICS/LABA são adequadas para o (S)MART? Como já foi referido, esta terapia requer um LABA com um rápido início de ação e uma eficácia duradoura. É o caso do formoterol. Por esta razão, o esquema passo-a-passo (Fig. 1) inclui apenas o formoterol como um LABA para aplicação a pedido com um ICS. No que respeita ao parceiro de combinação de CI, a budesonida foi utilizada em quase todos os estudos (S)MART. Um estudo utilizou beclometasona com uma eficácia semelhante.
• Pode o (S)MART ser prescrito com ICS/formoterol como terapêutica a pedido e uma alternativa ICS-LABA como terapêutica de manutenção? Nos doentes que recebem terapêutica de manutenção com combinações de ICS/LABA diferentes de ICS/formoterol, não se recomenda a utilização de ICS-formoterol como terapêutica a pedido, uma vez que não existem provas da eficácia e segurança dessa mistura e não se pode excluir o risco de confusão por parte dos doentes.
• A terapia (S)MART pode ser desescalonada? Na terapêutica da asma, uma vez alcançado um bom controlo da doença, geralmente após seis meses, é necessário reduzir a terapêutica de acordo com o esquema passo-a-passo. Isto aplica-se principalmente à dose de ICS. Esta abordagem demonstrou ser segura, mas qualquer redução da dose acarreta o risco de perda do controlo da asma. O mesmo se aplica ao conceito (S)MART, que permite reduzir o escalonamento da terapêutica para um conceito apenas AIR em doentes adequados com asma ligeira. Para os doentes com uma elevada variabilidade sazonal no curso da doença, os regimes de tratamento variáveis oferecem a possibilidade de adaptar a intensidade do tratamento ao curso da doença.
• A terapêutica (S)MART é adequada para doentes com asma grave e terapêutica biológica? Os estudos relevantes sobre a terapia (S)MART foram realizados antes da autorização dos produtos biológicos. No entanto, não existe qualquer razão plausível para negar a estes doentes os benefícios desta terapêutica e toda a experiência clínica sugere que os doentes submetidos a terapêutica biológica também beneficiam da mesma. Por conseguinte, é também recomendado nas actuais orientações.
• O AIR e o (S)MART são adequados para crianças e jovens? De acordo com as evidências e as aprovações, as crianças e os adolescentes com 12 ou mais anos de idade podem ser tratados, conforme necessário, com uma combinação fixa de CI + formoterol do nível de tratamento 3, de acordo com a classificação GINA (ou do nível de tratamento 4, de acordo com a diretriz especializada S2 para a asma), se esta for também a terapêutica a longo prazo. Uma aplicação puramente baseada nas necessidades de uma combinação fixa de ICS em dose baixa + formoterol é também possível a partir dos 12 anos de idade nos estádios 1 e 2 da classificação GINA, de acordo com as directrizes, embora deva também ser salientado aqui que esta terapia não está autorizada na UE e na Suíça.
• A terapêutica com ICS ou (S)MART deve ser reduzida após a introdução de produtos biológicos? Uma questão que surge frequentemente na clínica é se a terapêutica com ICS ou (S)MART pode ser reduzida após a introdução de produtos biológicos. A maioria das directrizes nacionais e internacionais recomendam que os medicamentos biológicos só devem ser utilizados quando a asma está inadequadamente controlada com a dose mais elevada de CI. Um estudo recentemente publicado (estudo SHAMAL) mostra que a dose de ICS pode ser reduzida sem que ocorram exacerbações com os produtos biológicos. [13]No entanto, até à data, não existe qualquer recomendação para reduzir a terapêutica com ICS sob o efeito de produtos biológicos.

ICS diferentes – são todos iguais?

Os ICS disponíveis, molecularmente diferentes, como a budesonida, a beclometasona, a ciclesonida, a flunisolida, a fluticasona, a mometasona e a triamcinolona, diferem em termos de farmacocinética, por exemplo, afinidade do recetor e ligação às proteínas, pelo que têm potências diferentes. Por exemplo, existe uma estreita correlação entre a afinidade do recetor e a eficácia terapêutica. O quadro 1 mostra também as diferenças na ligação às proteínas. No entanto, os ICS são comparáveis em termos de farmacodinâmica, vias de sinalização intracelular e, em última análise, os mecanismos de eficácia anti-inflamatória.

Dependência da dose de ICS – efeitos e efeitos secundários

No que diz respeito aos efeitos terapêuticos desejáveis e positivos, como a melhoria do controlo da asma, a melhoria da função pulmonar, a redução das exacerbações e a redução da hiperreactividade brônquica, as relações dose-resposta não são lineares. Já se consegue um elevado nível de eficácia com doses bastante baixas e o benefício adicional aumenta cada vez mais lentamente com os aumentos posteriores da dose, podendo atingir um patamar com doses elevadas. Um estudo de Beasley et al. [15]demonstrou que 80% do benefício obtido com 1000 µg/d já era alcançado com uma dose de 70-180 µg/d e 90% com uma dose de 100-250 µg/d, pelo que um novo aumento já não representava uma vantagem relevante . Por outro lado, a terapêutica inalatória e, por conseguinte, localizada, com ICS tem também efeitos sistémicos e pode, portanto, causar efeitos secundários. Foi demonstrado que uma dose diária de 1000 µg de ICS corresponde a uma dose de 2-5 mg de prednisona oral em termos de incidência de insuficiência suprarrenal. [16]Os efeitos secundários incluem o desenvolvimento e o agravamento da diabetes mellitus, o desenvolvimento de cataratas, o favorecimento da osteoporose e das fracturas, bem como uma ligeira redução do crescimento em comprimento nas crianças . Para estes efeitos adversos sistémicos dos CSI, as relações dose-resposta caracterizam-se por um maior grau de linearidade do que os efeitos brônquicos locais.

Por conseguinte, é importante encontrar e utilizar a dose mais baixa de ICS para o benefício terapêutico pretendido. Revelou-se útil classificar as diferentes preparações em doses baixas, médias, altas e máximas (quadro 2) . Para além das variáveis farmacocinéticas já descritas, as diferenças entre as substâncias devem-se também a diferenças físicas, como a dimensão das partículas. O tipo de administração (por exemplo, inalador de dose calibrada ou inalação de pó) e a correção da aplicação pelo doente também são relevantes.

Para além dos efeitos sistémicos indesejáveis, os CSI podem também causar efeitos secundários locais, nomeadamente rouquidão devido a miopatia reversível das cordas vocais e candidíase orofaríngea. Nesta situação, se a redução da dose e os colutórios não forem suficientemente eficazes, pode fazer sentido optar por um medicamento como a ciclesonida, que é um pró-fármaco e só é ativado na mucosa brônquica pelas esterases.

Métodos de aplicação por inalação de ICS

Existem atualmente três métodos para a aplicação tópica broncopulmonar de ICS: Inaladores de dose calibrada (MDI), inaladores de pó seco (DPI) e nebulizadores. Nos IDC, os medicamentos são dissolvidos ou suspensos num propulsor liquefeito e pressurizado. Quando o MDI é acionado, uma quantidade definida do propulsor é convertida num aerossol que sai da abertura a alta velocidade. Com os MDIs, o doente tem de coordenar bem a inspiração profunda com o acionamento do MDI, o que é difícil para alguns doentes. Os erros durante a aplicação podem influenciar significativamente a dose de ICS aplicada. No caso dos MDI, a utilização de espaçadores pode proporcionar alívio, particularmente em crianças ou idosos, e melhorar a dose eficaz de ICS inalado e minimizar os efeitos secundários, especialmente os efeitos secundários locais.

Com a inalação de pó seco (DPI), a libertação e administração do medicamento é desencadeada pela inalação do doente; o medicamento é arrastado pelo ar inalado, razão pela qual não é necessária qualquer sincronização entre a inalação e a libertação do dispositivo. No entanto, o uso indevido também é possível com os DPI, o que pode ter um efeito desfavorável na quantidade de medicamento inalado.

A terapêutica suficiente com MDI ou DPI é possível para a grande maioria dos doentes com asma. Quando utilizado corretamente, a eficácia é semelhante. No entanto, deve ser evitada, se possível, a combinação de DPI e MDI, uma vez que requerem manobras respiratórias diferentes, o que pode causar dificuldades a alguns doentes.

Os nebulizadores convertem uma solução ou suspensão líquida num aerossol, utilizando um jato de ar comprimido ou energia ultra-sónica. A pluma de aerossol é então administrada ao doente através de um bocal. As máscaras faciais devem ser evitadas devido à elevada deposição nasal e cutânea e comparativamente baixa deposição brônquica e só têm valor em crianças mais novas. Os nebulizadores colocam apenas pequenas exigências à técnica de inalação do doente. Por conseguinte, geralmente só são prescritos e utilizados em doentes que não podem utilizar um MDI ou um DPI, por exemplo, doentes geriátricos.

Mensagens para levar para casa

• Os ICS são a base do tratamento da asma. Para além dos regimes de aplicação fixa, foram desenvolvidos conceitos de terapia variável orientados para a variabilidade do curso da doença.
• A abordagem (S)MART, que consiste numa combinação de ICS-formoterol para o tratamento de doentes nos estádios 3 a 5, provou ser superior para os doentes adequados.
• Nos últimos anos, foi demonstrado que a aplicação puramente orientada para a procura de combinações fixas de ICS-formoterol também oferece vantagens relevantes como terapia AIR para asmáticos ligeiros nas fases 1 e 2 do tratamento. Já não existe indicação para a monoterapia com SABA.

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