Del ICS a los inhaladores, pasando por MART/AIR: ¿qué marca la diferencia?

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica, heterogénea y multifactorial de las vías respiratorias, que suele caracterizarse por una hiperreactividad bronquial y/o una obstrucción variable de las vías respiratorias y que puede manifestarse clínicamente a través de síntomas respiratorios (dificultad para respirar, opresión torácica, sibilancias, tos) de intensidad y frecuencia variables. La fisiopatología del asma es muy compleja y la terapia ha cambiado fundamentalmente en las últimas décadas. En este artículo, analizamos el papel de los corticosteroides inhalados (CSI) y un cambio de paradigma en la terapia.

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica, heterogénea y multifactorial de las vías respiratorias que suele caracterizarse por una hiperreactividad bronquial y/o una obstrucción variable de las vías respiratorias y que puede manifestarse clínicamente como síntomas respiratorios (dificultad para respirar, opresión torácica, sibilancias, tos) de intensidad y frecuencia variables [1]. La fisiopatología del asma es muy compleja y la terapia ha cambiado fundamentalmente en las últimas décadas. En este artículo, analizamos el papel de los corticosteroides inhalados (CSI) y un cambio de paradigma en la terapia.

Desarrollo de la terapia del asma

Los corticosteroides sistémicos se descubrieron hacia 1950 por su eficacia en el tratamiento del asma. Aproximadamente al mismo tiempo, también se introdujeron los agonistas beta-2 inhalados para el alivio sintomático de la enfermedad. Sin embargo, debido a los efectos secundarios asociados a los corticosteroides sistémicos, inicialmente la terapia del asma se llevó a cabo principalmente con simpaticomiméticos beta-2. Sin embargo, pronto se hizo evidente que el tratamiento con agonistas beta-2 inhalados se asociaba a un aumento de la mortalidad cuando se utilizaban solos. Durante esta época, también se utilizaron simpaticomiméticos de acción sistémica como la efedrina oral, la adrenalina intravenosa o inhalada, anticolinérgicos como la escopolamina inhalada y metilxantinas como la cafeína o la teofilina para tratar las obstrucciones agudas y potencialmente mortales de las vías respiratorias. Estas terapias aún no estaban dirigidas a los patomecanismos del asma, que en aquel momento aún se desconocían en gran medida, y no tenían ningún beneficio terapéutico a largo plazo. Hacia 1970 se desarrolló el primer corticosteroide inhalado (beclometasona), que se utilizó inicialmente solo y más tarde en combinación con agonistas beta-2 inhalados para el tratamiento del asma [2].

En aquella época, la broncoconstricción estaba en el centro de los conceptos fisiopatológicos; la relevancia de la inflamación crónica sólo se comprendió cada vez mejor en los años siguientes. Por lo tanto, las primeras terapias se centraron en el alivio de los síntomas y no existía un concepto de terapia antiinflamatoria a largo plazo de la enfermedad. A medida que ha progresado la comprensión del asma, las terapias han evolucionado y los medicamentos se han clasificado en controladores y aliviadores, según el control de la enfermedad y la terapia sintomática. Entre los controladores se encuentran sobre todo los CSI, que han revolucionado la terapia del asma y siguen constituyendo la base del tratamiento antiinflamatorio del asma en la actualidad. Se utilizan solos o preferentemente en combinación con agonistas beta-2 de acción prolongada (LABA). Los controladores también incluyen los antagonistas de los receptores de leucotrienos (ARLT), aunque éstos son menos eficaces que los CSI en la gran mayoría de los pacientes. Por lo tanto, desempeñan un papel secundario en la terapia moderna del asma debido a sus posibles efectos secundarios relevantes [1].

Con una comprensión cada vez mejor de los patomecanismos inflamatorios del asma, en las dos últimas décadas se han desarrollado anticuerpos monoclonales que pueden administrarse por vía subcutánea o intravenosa para pacientes con asma grave no controlada a pesar de haber agotado la terapia inhalada. Estos productos biológicos se dirigen a vías inflamatorias específicas y se utilizan en pacientes para los que la terapia estándar no es suficiente. Las directrices actuales exigen el uso de biológicos antes de la aplicación sistémica de glucocorticosteroides. Estos últimos sólo pueden utilizarse en terapias a largo plazo si los biológicos resultan ineficaces. Con el desarrollo de los productos biológicos, la remisión completa de la enfermedad se ha convertido en un objetivo terapéutico realista para muchos pacientes con asma grave. Los biológicos en particular también pueden ser muy eficaces contra las comorbilidades comunes asociadas al asma, como la rinosinusitis crónica con pólipos nasales, la urticaria crónica y la dermatitis atópica. Además, en pacientes con una alergia relevante mediada por IgE, la inmunoterapia con alérgenos (ITA), que se aplica por vía sublingual o subcutánea, es una opción de apoyo para reducir este patomecanismo y mejorar el control de la enfermedad [2]. Los objetivos de la remisión del asma son la ausencia permanente de síntomas de asma, la evitación permanente de exacerbaciones de asma, pruebas de función pulmonar estables y la no necesidad de corticosteroides sistémicos para tratar el asma [2].

Esto abre la posibilidad de un tratamiento individualizado del asma. Sin embargo, la base sigue siendo la aplicación inhalada de CSI en dosis variables para casi todos los pacientes en todos los grados de gravedad y fases terapéuticas. Teniendo en cuenta el amplio espectro de moléculas de los ICS, las diferentes dosis, los diferentes compañeros de combinación, los diferentes conceptos de aplicación (terapia de mantenimiento y/o terapia a demanda) y los diferentes dispositivos, existe un gran número de variables cuyo significado clínico a menudo no está claro. Por lo tanto, este resumen intentará presentar los aspectos clínicamente relevantes del uso de los CSI y sus combinaciones.

CSI y simpaticomiméticos beta-2

Ya a principios de la década de 2000 se demostró que incluso dosis bajas de CSI reducen significativamente la mortalidad en el asma [3]. [4,5]Por el contrario, los estudios han demostrado que la monoterapia y/o el abuso de agonistas beta-2 de acción corta (SABA) se asociaron a un mayor riesgo de exacerbaciones y a un aumento de la mortalidad . Esto también se observó posteriormente con los agonistas beta-2 de acción prolongada (LABA) en monoterapia [6]. Después de que la primera combinación de LABA/ICS saliera al mercado a mediados de los años ochenta, en los años noventa y posteriores siguieron los estudios que comparaban la eficacia y la seguridad de la terapia combinada de ICS/LABA con la terapia independiente de ICS o LABA. En un estudio clave, el estudio FACET, se demostró que una combinación de dosis bajas de budesonida con formoterol (LABA/ICS) es superior a una dosis más alta de CSI en términos de función pulmonar, pero que una dosis más alta de CSI tiene ventajas en la prevención de las exacerbaciones [7]. Más tarde, sin embargo, el “Estudio Goal” en más de 3400 pacientes con asma de leve a moderada también demostró que, a pesar de la terapia combinada con LABA e ICS a dosis altas, una proporción relevante de pacientes no lograba un control completo de la enfermedad en un periodo de observación de un año [8]. Por lo tanto, existía una necesidad clínica de opciones terapéuticas y/o conceptos terapéuticos adicionales. Esto condujo, entre otras cosas, al desarrollo del concepto de “terapia de mantenimiento y alivio con un solo inhalador ([S]MART)” para el tratamiento del asma. Este concepto de terapia también se denomina abreviadamente MART (terapia de mantenimiento y alivio), ya que la “S” de SMART correspondía originalmente al nombre comercial de la combinación fija de formoterol/budesonida con la que se realizaron los primeros grandes estudios. Tras confirmarse los resultados en estudios posteriores con otros ICS, la “S” pasó a significar “inhalador único”. En la práctica clínica diaria, SMART y MART se utilizan como sinónimos.

Terapia de mantenimiento y alivio con un solo inhalador ([S]MART)

Este concepto terapéutico implica una terapia a largo plazo (mantenimiento) con la aplicación diaria 2× de una combinación de CSI/formoterol en un solo dispositivo. De los LABA, sólo el formoterol es adecuado para este fin, ya que tiene tanto una larga duración de acción como un rápido inicio de acción, los llamados “agonistas beta-2 de acción rápida y prolongada”. Si es necesario, es decir, en función de los síntomas, los pacientes también inhalan la misma combinación de ICS/LABA como aliviador. Este concepto terapéutico se basa en el hecho de que la inflamación bronquial aumenta varios días antes de una exacerbación clínica y un aumento precoz de la terapia antiinflamatoria con CSI puede prevenir o al menos mitigar esta exacerbación. La terapia (S)MART permite así adaptar la intensidad de la terapia antiinflamatoria con CSI a la evolución de la enfermedad en el contexto de un tratamiento antiinflamatorio de base. Varios estudios a gran escala han demostrado la superioridad de la terapia (S)MART sobre los regímenes de aplicación convencionales. Se demostró una reducción relevante tanto del número total de exacerbaciones como del número de exacerbaciones graves [9].

La terapia (S)MART se desarrolló originalmente para pacientes con asma de moderada a grave en las fases de tratamiento III-V y también se recomienda en estas fases de tratamiento en las directrices nacionales e internacionales actuales. Existen pruebas abrumadoras de los beneficios de esta terapia en estas fases del tratamiento.

Terapia antiinflamatoria de alivio (AIR)

Durante muchos años, se recomendó una aplicación inhalada de un SABA orientada exclusivamente a los síntomas para la terapia inhalatoria de pacientes con asma leve (estadio 1). Sin embargo, se sabe que la monoterapia con simpaticomiméticos beta-2 puede empeorar el control de la enfermedad y aumentar las tasas de exacerbación y la mortalidad [4]. Las exacerbaciones graves también pueden producirse con el asma leve. Por lo tanto, parecía plausible probar una terapia inhalada puramente dirigida a la demanda con una combinación de CSI-formoterol en pacientes con asma leve en analogía con el concepto (S)MART. Este concepto terapéutico se conoce como terapia AIR (antiinflamatoria de alivio) . También en este caso debe utilizarse el formoterol como LABA debido a su eficacia rápida y duradera. [10]En un estudio se investigó una combinación SABA/ICS (salbutamol/beclometasona) en un inhalador , pero esta combinación aún no está autorizada en la UE ni en Suiza.

Varios estudios a gran escala han demostrado que la terapia con AIRE es superior en todos los criterios de valoración relevantes a la monoterapia con SABA a demanda en el estadio I, pero también en el estadio II en comparación con la terapia continua con CSI y SABA a demanda, habitual hasta ahora. [11]Los primeros estudios que lo demostraron fueron los estudios SYGMA . [1,12]Esta es la razón por la que la terapia AIR se recomienda en las directrices nacionales e internacionales para los pacientes en las fases de tratamiento 1 y 2 . A pesar del alto nivel de pruebas a favor de la terapia AIRE para el asma leve y de las claras recomendaciones de las directrices, los productos combinados disponibles aún no han sido aprobados para esta terapia en la UE y Suiza, lo que plantea un dilema a los médicos prescriptores.

En la figura 1 se muestra la importancia de los dos conceptos variables de tratamiento con CSI/formoterol (AIR y [S]MART), orientados al curso de la enfermedad y a la intensidad de la inflamación bronquial, en el actual esquema escalonado del tratamiento del asma en adultos. Dependiendo de la gravedad y el curso de la enfermedad, puede tener sentido alternar entre las dos modalidades de tratamiento en el sentido de escalada o desescalada (Fig. 2). Aunque la terapia combinada de CSI/LABA se ha establecido ya como el estándar, se plantean otras cuestiones:

• ¿Es (S)MART adecuado para todos los pacientes asmáticos?
  Tras una adecuada información, será posible tratar adecuadamente a la mayoría de los pacientes de este modo. Sin embargo, sigue siendo una decisión individual que debe discutirse con el paciente en el sentido de la toma de decisiones compartida. Si los pacientes han logrado un buen control de la enfermedad con otra terapia que cumpla las directrices, no hay razón para cambiarla. También hay pacientes que prefieren un régimen terapéutico rígido y muchos pacientes sienten la necesidad de disponer de otro medicamento, normalmente un SABA, además de su terapia inhalatoria continua como una opción más para “emergencias”, lo que les proporciona una sensación de seguridad adicional.
• ¿Son todas las combinaciones ICS/LABA adecuadas para (S)MART? Como ya se ha mencionado, esta terapia requiere un LABA con un rápido inicio de acción y una eficacia duradera. Este es el caso del formoterol. Por este motivo, el esquema paso a paso (Fig. 1 ) sólo incluye el formoterol como ABAP para su aplicación a demanda con un CSI. En lo que respecta al compañero de combinación de los ICS, la budesonida se utilizó en casi todos los estudios (S)MART. Un estudio utilizó beclometasona con una eficacia similar.
• ¿Puede prescribirse (S)MART con ICS/formoterol como terapia a demanda y un ICS-LABA alternativo como terapia de mantenimiento? En pacientes que reciben terapia de mantenimiento con combinaciones de CSI/LABA distintas de CSI/formoterol, no se recomienda el uso de CSI-formoterol como terapia a demanda, ya que no existen pruebas de la eficacia y seguridad de dicha mezcla y no puede descartarse un riesgo de confusión por parte de los pacientes.
• ¿Se puede desescalar la terapia (S)MART? En la terapia del asma, una vez que se ha conseguido un buen control de la enfermedad, normalmente después de seis meses, es necesario desescalar la terapia según el esquema escalonado. Esto se aplica principalmente a la dosis de ICS. Este enfoque ha demostrado ser seguro, pero cualquier reducción de la dosis conlleva el riesgo de pérdida del control del asma. Esto también se aplica al concepto (S)MART, que permite desescalar la terapia a un concepto de sólo AIRE en pacientes adecuados con asma leve. Para los pacientes con una gran variabilidad estacional en el curso de la enfermedad, los regímenes de tratamiento variable ofrecen la posibilidad de adaptar la intensidad del tratamiento al curso de la enfermedad.
• ¿Es la terapia (S)MART adecuada para pacientes con asma grave y terapia biológica? Los estudios pertinentes sobre la terapia (S)MART se realizaron antes de la autorización de los productos biológicos. Sin embargo, no existe ninguna razón plausible para negar a estos pacientes los beneficios de esta terapia y toda la experiencia clínica sugiere que los pacientes sometidos a terapia biológica también se benefician de ella. En consecuencia, también se recomienda en las directrices actuales.
• ¿Son AIR y (S)MART adecuados para niños y jóvenes? Según las pruebas y las aprobaciones, los niños y adolescentes a partir de 12 años pueden ser tratados según sus necesidades con una combinación fija de CSI + formoterol a partir del nivel de tratamiento 3 según la clasificación GINA (o a partir del nivel de tratamiento 4 según la directriz especializada S2 para el asma) si ésta es también la terapia a largo plazo. Una aplicación puramente basada en las necesidades de una combinación fija de dosis bajas de CSI + formoterol también es posible a partir de los 12 años en los estadios 1 y 2 de la clasificación GINA de acuerdo con las directrices, aunque también debe señalarse aquí que esta terapia no está autorizada en la UE ni en Suiza.
• ¿Debe desescalarse la terapia con CSI o (S)MART tras la introducción de los biológicos? Una pregunta que surge a menudo en la clínica es si la terapia con CSI o (S)MART puede desescalarse tras la introducción de los biológicos. La mayoría de las directrices nacionales e internacionales recomiendan que los biológicos sólo se utilicen cuando el asma no se controle adecuadamente con la dosis más alta de CSI. Un estudio publicado recientemente (estudio SHAMAL) demuestra que la dosis de CSI puede reducirse sin que se produzcan exacerbaciones con los biológicos. [13]Sin embargo, actualmente no existe ninguna recomendación para reducir la terapia con CSI bajo biológicos .

Diferentes ICS: ¿son todos iguales?

Los CSI disponibles, molecularmente diferentes, como la budesonida, la beclometasona, la ciclesonida, la flunisolida, la fluticasona, la mometasona y la triamcinolona, difieren en términos de farmacocinética, por ejemplo, afinidad al receptor y unión a proteínas, y por lo tanto tienen potencias diferentes. Por ejemplo, existe una estrecha correlación entre la afinidad del receptor y la eficacia terapéutica. La tabla 1 también muestra las diferencias en la unión a proteínas. Sin embargo, los CSI son comparables en términos de farmacodinámica, vías de señalización intracelular y, en última instancia, mecanismos de eficacia antiinflamatoria.

Dependencia de la dosis de CSI: efectos y efectos secundarios

Con respecto a los efectos positivos terapéuticamente deseables, como la mejora del control del asma, la mejora de la función pulmonar, la reducción de las exacerbaciones y la reducción de la hiperreactividad bronquial, las relaciones dosis-respuesta no son lineales. Ya se alcanza un alto nivel de eficacia a dosis bastante bajas y el beneficio adicional aumenta cada vez más lentamente con nuevos incrementos de la dosis y puede alcanzar una meseta a dosis altas. Un estudio de Beasley et al. [15]demostró que el 80% del beneficio obtenido con 1000 µg/día ya se lograba con una dosis de 70-180 µg/día y el 90% con una dosis de 100-250 µg/día, por lo que un aumento adicional ya no representaba una ventaja relevante . Por otro lado, la terapia con CSI inhalados y, por tanto, localizados, también tiene efectos sistémicos y, por tanto, puede provocar efectos secundarios. Se ha demostrado que una dosis diaria de 1000 µg de CSI corresponde a una dosis de 2-5 mg de prednisona oral en términos de incidencia de insuficiencia suprarrenal. [16]Los efectos secundarios incluyen el desarrollo y empeoramiento de la diabetes mellitus, el desarrollo de cataratas, un favorecimiento de la osteoporosis y las fracturas, así como una ligera reducción del crecimiento en longitud en los niños . Para estos efectos sistémicos adversos de los CSI, las relaciones dosis-respuesta se caracterizan por un mayor grado de linealidad que los efectos bronquiales locales.

Por lo tanto, es importante encontrar y utilizar la dosis más baja de CSI para obtener el beneficio terapéutico previsto. Ha resultado útil clasificar los distintos preparados en dosis bajas, medias, altas y máximas (tabla 2) . Además de las variables farmacocinéticas ya descritas, las diferencias entre las sustancias se deben también a diferencias físicas como el tamaño de las partículas. También son relevantes el tipo de administración (por ejemplo, inhalador dosificador o inhalación en polvo) y la corrección de la aplicación por parte del paciente.

Además de los efectos sistémicos indeseables, los CSI también pueden causar efectos secundarios locales, en particular ronquera debida a una miopatía reversible de las cuerdas vocales y candidiasis orofaríngea. En esta situación, si la reducción de la dosis y los enjuagues bucales no son suficientemente eficaces, puede tener sentido optar por un medicamento como la ciclesonida, que es un profármaco y sólo se activa en la mucosa bronquial por las esterasas.

Métodos de aplicación inhalatoria de los CSI

Actualmente existen tres métodos para la aplicación broncopulmonar tópica de los CSI: Inhaladores dosificadores (ID), inhaladores de polvo seco (IPS) y nebulizadores. En los IDM, los fármacos están disueltos o suspendidos en un propulsor licuado y presurizado. Cuando se dispara el MDI, una cantidad definida del propulsor se convierte en un aerosol que escapa por la abertura a gran velocidad. Con los IDM, el paciente debe coordinar bien la inspiración profunda con el disparo del IDM, lo que resulta difícil para algunos pacientes. Los errores durante la aplicación pueden influir significativamente en la dosis de CSI aplicada. En el caso de los IDM, el uso de espaciadores puede proporcionar alivio, sobre todo en niños o personas mayores, y tanto mejorar la dosis efectiva de CSI inhalados como minimizar los efectos secundarios, especialmente los locales.

Con la inhalación de polvo seco (IPS), la liberación y administración de la medicación se desencadena con la inhalación del paciente; la medicación es arrastrada por el aire inhalado, por lo que no es necesaria la sincronización entre la inhalación y la liberación del dispositivo. No obstante, el uso indebido también es posible con los DPI, lo que puede tener un efecto desfavorable sobre la cantidad de medicación inhalada.

La terapia suficiente con MDI o DPI es posible para la gran mayoría de los pacientes asmáticos. Cuando se utiliza correctamente, la eficacia es similar. Sin embargo, debe evitarse en la medida de lo posible combinar DPI y MDI, ya que requieren maniobras respiratorias diferentes, lo que puede causar dificultades a algunos pacientes.

Los nebulizadores convierten una solución o suspensión líquida en un aerosol utilizando un chorro de aire comprimido o energía ultrasónica. A continuación, el penacho de aerosol se suministra al paciente a través de una boquilla. Las mascarillas faciales deben evitarse debido a la elevada deposición nasal y cutánea y comparativamente baja bronquial y sólo tienen valor en los niños más pequeños. Los nebulizadores sólo plantean exigencias menores a la técnica de inhalación del paciente. Por ello, generalmente sólo se prescriben y utilizan en pacientes que no pueden utilizar ni un IDM ni un IDP, por ejemplo, los pacientes geriátricos.

Mensajes para llevar a casa

• Los CSI son la base de la terapia del asma. Además de los regímenes de aplicación fija, se han desarrollado conceptos de terapia variable orientados a la variabilidad del curso de la enfermedad.
• El enfoque (S)MART, consistente en una combinación de CSI-formoterol para el tratamiento de los pacientes en los estadios 3 a 5, ha demostrado ser superior para los pacientes adecuados.
• En los últimos años, se ha demostrado que la aplicación puramente orientada a la demanda de combinaciones fijas de CSI-formoterol también ofrece ventajas relevantes como terapia AIRE para los asmáticos leves en las fases terapéuticas 1 y 2. Ya no existe indicación para la monoterapia con SABA.

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