Au début de cette année, la première immunothérapie active dirigée contre CD38 a été autorisée en Suisse pour le myélome multiple réfractaire. Les données des deux études MMY2002 (SIRIUS) et GEN501 en sont les principaux responsables. Ils ont montré que le daratumumab, une seule molécule, a permis d’obtenir un bénéfice en termes de survie et de réponse dans ce collectif, et ce avec un profil de sécurité acceptable.
Le daratumumab est un anticorps monoclonal qui se lie à la protéine CD38. Le CD38 est présent en forte concentration à la surface des cellules tumorales du myélome multiple et a plusieurs fonctions comme la signalisation et l’activité enzymatique. Le daratumumab s’attaque d’une part aux cellules cancéreuses, et d’autre part, il pousse le système immunitaire du patient à lutter contre les cellules du myélome. Entre autres, le daratumumab peut provoquer une mort des cellules tumorales à médiation immunitaire.
GEN501 – La dose fait la différence
La première étude qui a été décisive pour l’approbation s’appelle GEN501 [1] et a été publiée en 2015. Il y avait deux parties, une partie d’escalade de dose dans laquelle le daratumumab était administré à une dose allant de 0,005 à 24 mg/kg, et une seconde partie dans laquelle 30 personnes ont reçu la substance active par 8 mg/kg et 42 par 16 mg/kg (une fois par semaine pendant huit doses, puis deux fois par mois pendant huit doses et enfin une fois par mois pendant 24 mois au maximum). Les participants à l’étude avaient reçu en médiane quatre traitements antérieurs, 76% une autogreffe de cellules souches. 64% des myélomes étaient réfractaires à la fois aux inhibiteurs de protéase et aux médicaments immunomodulateurs (IMiD).
Efficacité : la dose de 16 mg/kg s’est avérée la plus appropriée. La réponse globale a été de 36% dans le groupe avec 16 mg/kg, mais seulement de 10% dans le groupe avec 8 mg/kg. Deux réponses complètes ont été obtenues avec le premier dosage, deux avec une très bonne réponse partielle et 15 avec une réponse partielle. La médiane de la survie sans progression était ici de 5,6 mois. Après un an, 65% des patients qui ont répondu n’avaient pas progressé.
Sécurité : les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans la deuxième partie de l’étude étaient les pneumonies et les thrombocytopénies (chez au moins 5% des patients). En outre, la fatigue, la rhinite allergique et la fièvre étaient les plus fréquentes. Une neutropénie a été observée chez 12% des patients. Les réactions liées à la perfusion se sont avérées légères : 71% en ont eu une, mais aucun patient n’a arrêté le traitement pour cette raison.
SIRIUS – là encore, près d’un tiers des personnes interrogées y répondent
D’autre part, le daratumumab est étudié dans l’étude de phase II SIRIUS [2] actuellement en cours. Les participants sont des adultes provenant de centres du Canada, d’Espagne et des États-Unis, atteints de myélome multiple réfractaire aux inhibiteurs de protéase et aux médicaments immunomodulateurs, ou ayant été traités par au moins trois lignes de traitement antérieures (y compris les deux classes d’agents mentionnées ci-dessus). L’étude open label comprend à son tour deux parties, une partie de détermination de la dose (par voie intraveineuse 8 mg/kg ou 16 mg/kg) et une partie de traitement avec la dose déterminée précédemment. Le critère d’évaluation principal est le taux de réponse global.
Efficacité : en médiane, les patients avaient cette fois reçu cinq traitements antérieurs, dont 80% avec une autogreffe de cellules souches et 95% avec un myélome réfractaire aux inhibiteurs de protéase et aux agents immunomodulateurs les plus récents. Les données des 106 patients ayant reçu le daratumumab à la dose de 16 mg/kg dans la première et la deuxième partie de l’étude montrent une réponse globale de 29,2%. Le taux de réponse complète stricte était de 2,8%. Dix personnes (9,4%) ont présenté une très bonne réponse partielle et 17% une réponse partielle. La durée médiane de la réponse était de 7,4 mois, la survie sans progression de 3,7 mois et la survie globale de 17,5 mois (64,8% étaient en vie à un an). Les patients ont répondu au traitement après un mois en moyenne.
Sécurité : les effets secondaires les plus fréquents étaient la fatigue (40%), l’anémie (33%) et les nausées (29%). Une thrombocytopénie a été observée chez 25% des patients et une neutropénie chez 23%. Il n’y a pas eu d’interruption du traitement en raison d’effets secondaires liés au médicament. La tolérance globale du daratumumab peut donc être considérée comme relativement bonne. Le profil de sécurité est cliniquement contrôlable.
Extension du champ thérapeutique
Il est clair que de nouvelles options thérapeutiques sont vivement souhaitées dans le cas du myélome multiple réfractaire prétraité de manière extensive. Le daratumumab, en tant que substance unique, présente une activité prononcée avec une sécurité acceptable et élargit désormais les possibilités de traitement en Suisse. Les patients atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins trois lignes de traitement antérieures (y compris plus d’un inhibiteur de protéase et IMiD) ou qui étaient doublement réfractaires à plus d’un inhibiteur de protéase et IMiD peuvent en bénéficier.
D’autres études sont en cours ou prévues avec la molécule dans d’autres maladies malignes et prémalignes avec surexpression de CD38. Le suspense reste donc entier.
Littérature :
- Lokhorst HM, et al : Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 2015 ; 373 : 1207-1219.
- Lonial S, et al : Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS) : an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2016 ; 387 : 1551-1560.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2017 ; 5(2) : 2
