Le traitement ralentit les lésions du foie

La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie du foie chronique et évolutive qui touche généralement les femmes dans la seconde moitié de leur vie. Il n’est pas rare qu’il s’agisse d’une découverte fortuite, d’autant plus que plus de la moitié des cas sont asymptomatiques. Si les phosphatases alcalines et/ou les gammaGT sont élevées, le diagnostic peut être confirmé par la détermination des anticorps anti-mitochondries. En plus d’un traitement modérateur de la maladie, il s’agit également de gérer les symptômes.

Lors du congrès annuel de l’European Association for the Study of the Liver (EASL), le Dr Jess Dyson, spécialiste en hépatologie au Freeman Hospital de Newcastle (Royaume-Uni) et responsable du service clinique pour les patients atteints de maladies auto-immunes du foie, a fait un exposé sur la situation actuelle et les défis liés à la cholangite biliaire primaire (CBP) [1]. La CBP est une maladie auto-immune du foie qui affecte les cellules épithéliales biliaires à l’intérieur du foie. Au fur et à mesure de l’évolution, les canaux biliaires microscopiques à l’intérieur du foie sont détruits, ce qui entraîne une réduction du flux de bile ou une obstruction biliaire [2]. Il peut en résulter une cicatrisation progressive du foie et, finalement, une cirrhose du foie [1]. Selon le Dr Dyson, le facteur prédictif le plus important pour les résultats à long terme est le degré d’amélioration des paramètres hépatiques sous traitement médicamenteux [1].

Détection d’anticorps centrale, biopsie hépatique généralement obsolète

Les démangeaisons, la fatigue et la sécheresse de la bouche et des yeux sont les symptômes initiaux les plus courants et se développent souvent de manière insidieuse. Chez les patients asymptomatiques, la CBP est détectée par hasard lorsque des anomalies telles qu’une augmentation des phosphatases alcalines (PA) et de la gamma-glutamyltransférase (GGT) sont observées [3]. La combinaison d’anticorps anti-mitochondries positifs ou d’anticorps antinucléaires spécifiques de la CBP avec une AP élevée présente une spécificité et une sensibilité de plus de 95% pour le diagnostic de la CBP, selon le Dr Dyson [1]. Les anticorps anti-mitochondries spécifiques à la maladie sont présents chez >90% des patients atteints de CBP, mais chez moins de 1% des témoins sains, et sont absents chez seulement <5% des patients atteints de CBP [4–6].

Jusqu’à présent, les causes de la CBP n’ont pas été entièrement élucidées, a expliqué le Dr Dyson, qui a notamment co-écrit les lignes directrices britanniques sur la CBP, la cholangite sclérosante primaire et l’hépatite auto-immune. Selon les connaissances actuelles, il existe des facteurs de risque génétiques et environnementaux. Environ 90% des patients atteints de CBP sont des femmes. On ne sait pas pourquoi les hommes ne représentent qu’une petite minorité des patients. Il est possible que cela soit lié à des facteurs hormonaux, en particulier aux œstrogènes. Un facteur de risque identifié dans certaines études est l’infection urinaire récidivante, qui touche souvent les femmes. La majorité des patients, mais pas tous, ont plus de 60 ans au moment du diagnostic. Chez les patients de moins de 45 ans, le risque de mauvaise réponse au traitement et de nécessité d’une transplantation hépatique est plus élevé.

d’après [1]

En cas de suspicion clinique de CBP sans détection d’anticorps anti-mitochondries, les ANA spécifiques de la CBP doivent être recherchés à l’aide d’un test d’immunofluorescence sur des cellules HEp2 présentant un motif spécifique de “nuclear dot” ou une fluorescence nucléaire en forme d’anneau [7]. Les antigènes cibles identifiés pour les ANA spécifiques de la CBP sont sp100 et gp210, qui peuvent être testés par ELISA [8–11]. La bilirubine sérique est généralement dans la norme dans les stades précoces ; une augmentation de la bilirubine indique une progression de la maladie et une aggravation du pronostic [3]. La biopsie du foie ne fait plus partie du diagnostic de routine de nos jours, sauf en cas de suspicion de chevauchement avec une hépatite auto-immune [1].

L’ursodiol en traitement de première ligne est efficace chez de nombreux patients

Les médicaments disponibles aujourd’hui permettent de ralentir et parfois d’arrêter les lésions hépatiques. Le traitement de première ligne de la CBP est l’acide ursodésoxycholique (synonyme : ursodiol) à une dose de 13-15 mg/kg de poids corporel/jour. Cet agent litholytique réduit la quantité d’acides biliaires toxiques et stimule le flux biliaire en substituant les acides biliaires toxiques par l’acide ursodésoxycholique, hydrophile, protecteur des cellules et atoxique. Aux doses thérapeutiques, il s’agit d’un traitement très efficace pour de nombreux patients, qui améliore les résultats cliniques à long terme et la survie sans transplantation hépatique. Cela a été démontré dans plusieurs études contrôlées par placebo ainsi que dans des suivis à long terme [12,13].

Viser une amélioration de la qualité de vie
Alors que les essais thérapeutiques se sont traditionnellement concentrés sur l’amélioration des valeurs hépatiques dans le sang, les cliniciens et les chercheurs ont désormais reconnu l’importance de la qualité de vie [1]. Dans ce contexte, les ligands PPAR (tableau 1) suscitent un grand intérêt, car les études cliniques ont permis d’obtenir comme critère d’évaluation secondaire une réduction du prurit, mesurée par le NRS**, le VAS^$ ou le VRS^& [18]. Après un traitement d’un an avec Seladelpar, les troubles du sommeil et la fatigue se sont également améliorés [19].

** NRS = échelle d’évaluation numérique
^$VAS= échelle visuelle analogique
^&VRS= échelle d’évaluation verbale

Il est recommandé de commencer le traitement par l’ursodiol le plus rapidement possible après le diagnostic, car un retard dans le début du traitement peut avoir des conséquences défavorables. Une sous-population de patients atteints de CBP ne présente pas de réponse complète à l’ursodiol. Une stratification des risques pour identifier ces patients est essentielle, a souligné le Dr Dyson [1]. Le groupe d’étude global sur la CBP a montré que les patients présentant une bilirubine inférieure à 1,0 mg/dL et une AP inférieure à deux fois la norme supérieure un an après le début du traitement par ursodiol avaient le meilleur pronostic en termes de survie sans transplantation hépatique et de survie globale [14]. Le score global de CBP se compose de l’âge, de l’AP, de la bilirubine, du nombre de plaquettes et de l’albumine et peut être calculé en ligne afin d’évaluer le risque individuel [4,14]: www.globalpbc.com

Quelles sont les thérapies de seconde ligne disponibles ?

Pour les patients qui ne répondent pas suffisamment à l’ursodiol ou qui ne le tolèrent pas, l’acide obéticholique est une option thérapeutique alternative. L’acide obéticholique est un agoniste du récepteur farnésoïde X (FXR), ce qui protège le foie contre les acides biliaires toxiques et stimule le flux biliaire. L’acide obéticholique est autorisé en Suisse depuis 2018 et peut être utilisé en combinaison avec l’ursodiol ou en monothérapie [15,16]. Les effets secondaires indésirables sont des démangeaisons et une augmentation du cholestérol.

Les fibrates peuvent également améliorer les symptômes et les paramètres hépatiques chez les patients pour lesquels un traitement par ursodiol s’avère inefficace. Les fibrates – agonistes du PPAR-α, qui se lient au récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)-α – ont un effet anti-cholestatique et soulagent les démangeaisons. En Suisse, les fibrates sont autorisés depuis longtemps pour le traitement des lipides sanguins élevés, mais l’utilisation des PBC se fait en off-label use. Pour les traitements de seconde ligne, il est important de discuter des bénéfices attendus par rapport aux risques potentiels d’une part au sein d’une équipe multidisciplinaire et d’autre part avec les patients. Chez les patients atteints de cirrhose avancée, les deux options thérapeutiques peuvent entraîner des complications. Dans le contexte de l’UE, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a récemment recommandé de retirer l’autorisation de mise sur le marché conditionnelle de l’acide obéticholique [17]. Quant aux fibrates, ils présentent un certain risque de lésions hépatiques aiguës et de dysfonctionnement rénal, comme l’a indiqué le Dr Dyson. Actuellement, de nombreux efforts de recherche sont en cours pour élargir l’éventail des traitements de la CBP. Outre le fénofibrate et le bézafibrate, qui sont des représentants des fibrates, des substances appartenant au groupe des non-fibrates, le séladépar et l’élafibranor, sont également à l’étude (tableau 1).

Congrès : EASL Congress 2024

Littérature :

“Rare mais pas oublié – Les défis de vivre avec la CBP”, Policy dialogues, Congrès de l’EASL, Milan, 5-8 juin 2024.
Uniklinikum Würzburg : Cholangite biliaire primaire (PBC) et cholangite sclérosante primaire (PSC), www.ukw.de/behandlungszentren/leberzentrum,(dernière consultation 20.08.2024).
“Cholangite biliaire primaire”, Tae Hoon Lee, MD, %C3%(dernière consultation 20.08.2024).
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