A colangite biliar primária (CBP) é uma doença hepática crónica e progressiva que afecta sobretudo mulheres na segunda metade da vida. É frequentemente um achado incidental, especialmente porque mais de metade dos casos são assintomáticos. Se a fosfatase alcalina e/ou a gamaGT estiverem elevadas, o diagnóstico pode ser confirmado através da determinação dos anticorpos anti-mitocondriais. Para além do tratamento modificador da doença, o controlo dos sintomas também é importante.
No congresso anual da Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL), o Dr. Jess Dyson, hepatologista do Freeman Hospital em Newcastle (Reino Unido) e chefe do serviço clínico para doentes com doença hepática autoimune, falou sobre o estado atual e os desafios associados à colangite biliar primária (CBP) [1]. A CBP é uma doença hepática autoimune que afecta as células epiteliais biliares do fígado. À medida que a doença progride, os ductos biliares microscópicos no fígado são destruídos, resultando na redução do fluxo biliar ou estase biliar [2]. Isto pode levar à formação progressiva de cicatrizes no fígado e, por fim, à cirrose hepática [1]. De acordo com o Dr. Dyson, o fator de previsão mais importante dos resultados a longo prazo é o grau de melhoria dos valores hepáticos sob tratamento medicamentoso [1].
Deteção de anticorpos central, biópsia hepática geralmente obsoleta
O prurido, a fadiga e a secura da boca e dos olhos são os sintomas iniciais mais comuns e desenvolvem-se frequentemente de forma gradual. Em doentes assintomáticos, a PBC é diagnosticada por acaso quando são detectadas anomalias como um aumento da fosfatase alcalina (PA) e da gama-glutamiltransferase (GGT) [3]. A combinação de anticorpos antimitocondriais ou antinucleares específicos para PBC positivos com elevação da PA tem especificidade e sensibilidade superiores a 95% para o diagnóstico de PBC, de acordo com o Dr. Dyson [1]. Os anticorpos antimitocondriais específicos da doença são encontrados em >90% dos pacientes com PBC, mas em menos de 1% dos controlos saudáveis, e só estão ausentes em <5% dos pacientes com PBC [4–6].
As causas da CBP ainda não são totalmente conhecidas, explicou o Dr. Dyson, coautor da diretriz britânica para a CBP, colangite esclerosante primária e hepatite autoimune. De acordo com os conhecimentos actuais, existem factores de risco genéticos e ambientais. Cerca de 90% dos pacientes com PBC são do sexo feminino. Não se sabe porque é que os homens constituem apenas uma pequena minoria dos doentes. É possível que esteja relacionado com factores hormonais, nomeadamente o estrogénio. Um fator de risco que foi identificado em alguns estudos é a infeção recorrente do trato urinário, que afecta frequentemente as mulheres. A maioria dos doentes, mas não todos, tem mais de 60 anos na altura do diagnóstico. Nos doentes com menos de 45 anos, o risco de uma má resposta à terapêutica e da necessidade de um transplante de fígado aumenta. |
de acordo com [1] |
Em caso de suspeita clínica de PBC sem deteção de anticorpos anti-mitocondriais, os ANA específicos da PBC devem ser analisados através de testes de imunofluorescência em células HEp2 que apresentam um padrão específico de pontos nucleares ou fluorescência nuclear em forma de anel [7]. Os antigénios alvo dos ANA específicos da PBC foram identificados como sp100 e gp210, que podem ser testados por ELISA [8–11]. A bilirrubina sérica encontra-se geralmente dentro dos valores normais nas fases iniciais; um aumento da bilirrubina indica a progressão da doença e um pior prognóstico [3]. A biópsia hepática já não faz parte do diagnóstico de rotina, exceto se houver uma suspeita de sobreposição com hepatite autoimune [1].
O ursodiol como terapêutica de primeira linha é eficaz em muitos casos
Os medicamentos disponíveis atualmente podem abrandar a lesão hepática e, por vezes, interrompê-la. O tratamento de primeira linha para a CBP é o ácido ursodeoxicólico (sinónimo: ursodiol) na dose de 13-15 mg/kg de peso corporal/dia. Este agente litolítico reduz a quantidade de ácidos biliares tóxicos e estimula o fluxo biliar, substituindo o ácido biliar tóxico pelo ácido ursodeoxicólico hidrofílico, protetor das células e atóxico. Em doses terapêuticas, é uma terapia muito eficaz para muitos doentes, melhorando os resultados clínicos a longo prazo e a sobrevivência sem transplante hepático. [12,13]Este facto foi demonstrado em vários estudos controlados por placebo e em observações a longo prazo.
Visar a melhoria da qualidade de vida Embora os estudos terapêuticos se tenham tradicionalmente centrado na melhoria dos valores hepáticos no sangue, os clínicos e os investigadores reconheceram agora a importância da qualidade de vida [1]. [18]Neste contexto, os ligandos PPAR (Quadro 1) estão a suscitar grande interesse, uma vez que os estudos clínicos demonstraram uma redução do prurido como ponto final secundário, medido por NRS**, VAS$ ou VRS&. Após o tratamento com Seladelpar durante um ano, os distúrbios do sono e a fadiga também melhoraram [19]. |
** NRS = escala de avaliação numérica $VAS= escala visual analógica &VRS= escala de avaliação verbal |
Recomenda-se que inicie o tratamento com ursodiol o mais rapidamente possível após o diagnóstico, uma vez que um início tardio da terapêutica pode ter efeitos desfavoráveis. Uma subpopulação de doentes com PBC não apresenta uma resposta completa ao ursodiol. A estratificação do risco para identificar estes doentes é crucial, sublinhou o Dr. Dyson [1]. [14]O PBC Global Study Group conseguiu demonstrar que os doentes que apresentavam bilirrubina inferior a 1,0 mg/dL e PA inferior a duas vezes o valor normal superior um ano após o início da terapêutica com ursodiol tinham o melhor prognóstico em termos de sobrevivência livre de transplante hepático e sobrevivência global. [4,14]A pontuação Global PBC é composta por idade, PA, bilirrubina, contagem de plaquetas e albumina e pode ser calculada online para estimar o risco individual: www.globalpbc.com
Que terapêuticas de segunda linha estão disponíveis?
O ácido obeticólico está disponível como uma opção de tratamento alternativa para os doentes que não respondem adequadamente ao ursodiol ou que não o toleram. O ácido obeticólico é um agonista do recetor X farnesóide (FXR), que protege o fígado dos ácidos biliares tóxicos e estimula o fluxo biliar. O ácido obeticólico está autorizado na Suíça desde 2018 e pode ser utilizado em associação com o ursodiol ou em monoterapia [15,16]. Os efeitos secundários indesejáveis incluem comichão e aumento do colesterol.
Os fibratos podem também conduzir a uma melhoria dos sintomas e dos valores hepáticos em doentes nos quais o tratamento com ursodiol não é eficaz. Os fibratos – agonistas do PPAR-α que se ligam ao recetor ativado pelo proliferador do peroxissoma (PPAR)-α – têm um efeito anticolestático e aliviam o prurido. Na Suíça, os fibratos estão autorizados há muito tempo para o tratamento de lípidos sanguíneos elevados, mas os PBC são utilizados de forma não autorizada. Com as terapêuticas de segunda linha, é importante discutir os benefícios esperados em relação aos riscos potenciais numa equipa multidisciplinar e com o doente. Em doentes com cirrose hepática avançada, ambas as opções terapêuticas podem levar a complicações. No contexto da UE, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) recomendou recentemente a revogação da autorização condicional de introdução no mercado do ácido obeticólico [17]. E com os fibratos, existe um certo risco de lesão hepática aguda e de disfunção renal, como referiu o Dr. Dyson. Estão atualmente em curso numerosos esforços de investigação para alargar a gama de tratamentos para a CBP. Para além do fenofibrato e do bezafibrato como representantes dos fibratos, estão também a ser investigadas substâncias activas do grupo dos não-fibratos, como o seladelpar e o elafibranor (Quadro 1).
Congresso: Congresso EASL 2024
Literatura:
- “Rare but not forgotten – The challenges of living with PBC”, Policy dialogues, Congresso da EASL, Milão, 5-8 de junho de 2024.
- Hospital Universitário de Würzburg: Primary biliary cholangitis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC), www.ukw.de/behandlungszentren/leberzentrum,(último acesso em 20/08/2024).
- “Primary biliary cholangitis”, Tae Hoon Lee, MD, %C3%(último acesso em 20/08/2024).
- “S2k Guideline Autoimmune Liver Diseases”, AWMF Reg. No. 021-27, https://register.awmf.org,(último acesso em 20/08/2024).
- Gershwin ME, et al: Identificação e especificidade de um cDNA que codifica o antigénio mitocondrial de 70 kd reconhecido na cirrose biliar primária. J Immunol 1987; 138: 3525-3531.
- Oertelt S, et al: Um ensaio de esferas sensível para anticorpos antimitocondriais: Chipping away at AMA-negative primary biliary cirrhosis. Hepatology 2007; 45: 659-665.
- Invernizzi P, et al: Comparação das caraterísticas clínicas e da evolução clínica da cirrose biliar primária com anticorpos antimitocondriais positivos e negativos. Hepatology 1997; 25: 1090-1095.
- Nickowitz RE, Worman HJ: Os autoanticorpos de doentes com cirrose biliar primária reconhecem uma região restrita na cauda citoplasmática da glicoproteína Gp210 da membrana do poro nuclear. J Exp Med 1993; 178: 2237-2242.
- Szostecki C, et al: Isolamento e caraterização do cDNA que codifica um antigénio nuclear humano predominantemente reconhecido por autoanticorpos de doentes com cirrose biliar primária. J Immunol 1990; 145: 4338-4347.
- Invernizzi P, et al: Anticorpos antinucleares na cirrose biliar primária. Seminários em doenças hepáticas 2005; 25: 298-310.
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- Poupon RE, Poupon R, Balkau B: Ursodiol para o tratamento a longo prazo da cirrose biliar primária. O grupo de estudo UDCA-PBC. NEJM 1994; 330: 1342-1347.
- Poupon RE, et al: Análise combinada de ensaios aleatórios controlados de ácido ursodeoxicólico na cirrose biliar primária. Gastroenterologia 1997; 113: 884-890.
- Lammers WJ, et al: Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up stu dy. Gastroenterology 2014; 147: 1338-1349 e5; quiz e15
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- Swissmedic: Medicinal product information, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 20/08/2024).
- Deutsche Leberhilfe e.V., www.leberhilfe.org/pbc-europaeische-arzneimittelagentur-empfiehlt-die-zulassung-von-obeticholsaeure-zu-widerrufen,(último acesso em 20/08/2024).
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- Kremer AE, et al: Seladelpar melhorou as medidas de prurido, sono e fadiga e diminuiu os ácidos biliares séricos em pacientes com colangite biliar primária. Liver Int 2021 doi: 10.1111/liv.15039.
- Corpechot C: O papel dos fibratos na colangite biliar primária. Curr Hepatol Rep 2019; 18: 107-114.
- Hirschfield GM, et al: Um ensaio de fase 3 de seladelpar na colangite biliar primária. NEJM 2024; 390(9): 783-794.
- Kowdley KV, et al: Eficácia e segurança do elafibranor na colangite biliar primária. NEJM 2023; 390: 795-805.
- Guoyun X, et al: Eficácia e segurança da terapêutica complementar com fenofibrato em doentes com colangite biliar primária refractária ao ácido ursodeoxicólico: um estudo retrospetivo e uma meta-análise actualizada. Front Pharmacol 2022; 30; 13: 948362.
- Van Hooff MC, et al: Experiência no mundo real com fibratos em pacientes com colangite biliar primária. Apresentação de pôster em: The Liver Meeting 2023; 13 de novembro de 2023. Boston, MA. Resumo 4569C.
HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(9): 22-23 (publicado em 18.9.24, antes da impressão)
Imagem da capa: Micrografia de ampliação intermédia de cirrose biliar primária. H&E stain. ©Nephron, wikimedia