Há alguns anos, a EULAR acordou uma definição para a artrite reumatoide (AR) “difícil de tratar”.
As razões para o insucesso de múltiplos tratamentos ainda não são totalmente compreendidas.
Os projectos de investigação estão a tentar esclarecer esta questão. Neste contexto, estão a ser analisadas as caraterísticas dos doentes e as caraterísticas específicas da doença na fase inicial e durante o curso da doença. A identificação de factores de risco modificáveis nas fases iniciais da AR poderia eventualmente permitir a tomada de medidas preventivas.
Nos últimos anos, as opções de tratamento da artrite reumatoide (AR) melhoraram consideravelmente, de modo que a remissão clínica, estrutural e funcional se tornou um objetivo terapêutico alcançável para muitos doentes. No entanto, 5-20% dos doentes têm AR difícil de tratar (AR-D2T) [1]. Os doentes são classificados como AR-D2T se a sua atividade da doença não for controlada apesar da utilização de ≥2 bDMARDs e/ou tsDMARDs com diferentes mecanismos de ação ( MOA) [3]. A D2T-RA é um estado de doença heterogéneo e multifatorial e coloca problemas consideráveis aos médicos e aos doentes [5]. Na Reunião Anual da EULAR deste ano, foram apresentados vários projectos de investigação que abordam este complexo de tópicos.
O que é exatamente o “treat-to-target”?
Uma vez que praticamente não se conhecem preditores de resposta ao tratamento a nível individual, a Task Force da EULAR recomenda que o princípio “tratar o alvo” seja também aplicado a estes doentes [1,2]. Em primeiro lugar, vale a pena recapitular brevemente as recomendações de tratamento estabelecidas na diretriz EULAR actualizada em 2022 [2]. O metotrexato (MTX) continua a ser o medicamento de primeira escolha no tratamento da AR devido à sua eficácia e tolerabilidade globalmente muito boas [2]. Se o objetivo do tratamento não for alcançado com a primeira opção de tratamento modificador da doença convencional (csDMARD) e se existirem factores de prognóstico negativos, deve ser adicionado um medicamento biológico (bDMARD). Os inibidores da JAK (JAK-i), ou seja, DMARDs sintéticas (tsDMARDs), podem ser considerados, mas devem ser tidos em conta factores de risco relevantes**. Tanto as bDMARDs como as tsDMARDs devem ser combinadas com uma csDMARD, idealmente com MTX$ [2].
** Idade 65 anos, tabagismo anterior ou atual e outros factores de risco para eventos cardiovasculares, neoplasias malignas e eventos tromboembólicos. $ Nos doentes em que a co-medicação com csDMARDs não é possível, existem algumas vantagens para a IL-6-(R)-i e tsDMARDs em comparação com outras DMARDs, de acordo com as recomendações da EULAR.
Se uma bDMARD ou tsDMARD falhar, deve ser considerado o tratamento com outra bDMARD ou tsDMARD [2]. Se a terapêutica com um inibidor do TNF-α-i ou da IL-6 (recetor) falhar, os doentes podem receber um agente com um modo de ação diferente ou um segundo inibidor do TNF-α-i ou da IL-6 (recetor)…
& Atualmente, ainda faltam dados fiáveis sobre se a utilização de outro JAK-i é eficaz e segura após a falha do tratamento com um JAK-i.
De acordo com a atual definição da EULAR, os doentes que falharam múltiplos b/tsDMARDS, tal como descrito acima, são classificados como tendo AR de difícil tratamento [1,2]. Entretanto, o foco da investigação mudou para a questão de saber se é possível identificar determinados factores que podem explicar os insucessos de tratamentos múltiplos.
Coorte “Early Arthritis UCLouvain Brussels” – acompanhamento de 5 anos
Como parte de um estudo de coorte belga de grande escala, Durez et al. efectuaram uma análise retrospetiva de doentes com AR precoce (ERA) para identificar as caraterísticas dos doentes e as caraterísticas específicas da doença associadas a um fenótipo de AR D2T [4]. Para além das caraterísticas de base, os investigadores compararam a evolução da AR e as comorbilidades relacionadas com o tratamento entre as coortes com AR D2T e sem AR D2T ao longo de um seguimento de cinco anos. Foram incluídos na análise 391 doentes com ARD com uma idade média de 48,2 anos (IQR 21,26), dos quais 109 eram do sexo feminino e 282 do sexo masculino. No seguimento de cinco anos, 42 pacientes preencheram a definição de D2T-RA. Uma comparação entre os doentes com AR-D2T e os doentes sem AR-D2T mostrou que uma proporção significativamente mais elevada dos primeiros apresentava um fator reumatoide (FR) seropositivo e níveis mais elevados de anticorpos CCP (ACPA) (p=0,01) (Tabela 1). Além disso, os doentes com D2T-RA apresentavam uma maior atividade da doença, medida pelo Índice Simples de Atividade da Doença (SDAI) e pontuações mais elevadas no Índice de Atividade Clínica da Doença (CDAI); estas diferenças também foram significativas. As outras caraterísticas de base não diferiram significativamente entre os D2T-RA e os não-D2T-RA, com exceção do TJC44 (p=0,02). Numa análise de regressão logística multivariável, verificou-se que as erosões articulares de base eram preditores independentes do desenvolvimento de um fenótipo D2T (OR 2,2; IC 1,04-5,2; p=0,04).
Durante o seguimento de cinco anos, a atividade da doença (DAS28, CDAI, SDAI) foi consistentemente mais elevada no grupo D2T. >Além disso, após 5 anos de seguimento, os doentes do grupo D2T-RA sofriam significativamente mais frequentemente de osteoporose (p=0,005) e estavam expostos a uma dose cumulativa mais elevada de glucocorticóides 1 g (p=0,03).
“Estudo de registo “Early Undifferentiated PolyArthritis
No âmbito do estudo “Early Undifferentiated PolyArthritis” (EUPA), foram observados prospectivamente doentes submetidos a tratamentos consecutivos no Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (Canadá) [5]. Os doentes do EUPA a quem foi prescrita pelo menos uma terapia nova fazem parte do Registo de Terapias Avançadas da Universidade de Sherbrooke (USRAT). Lessard et al. incluíram na sua análise doentes que cumpriam os critérios para AR. Os doentes que tinham recebido um terceiro DMARD biológico ou sintético (b/tsDMARD) ou que apresentavam uma contagem de articulações inchadas (SJC) ≥3 ou que estavam a tomar ≥7,5 mg de prednisona diariamente 1 ano após o início do tratamento com um segundo agente foram incluídos no D2T-RA. A AR fácil de tratar ( E2T) foi definida como o tratamento com um único DMARD, um SJC ≤1 e a evicção de corticosteróides um ano após o início do tratamento com um primeiro b/tsDMARD. Os doentes foram classificados como AR pré-D2T se pelo menos um b/tsDMARD tivesse falhado, mas não preenchessem os critérios para AR D2T.
Conclusões |
Durez et al: Os resultados sugerem que os doentes caracterizados na linha de base por caraterísticas como a seropositividade (FR e/ou ACPA), erosões ósseas e elevada atividade da doença têm maior probabilidade de desenvolver AR D2T. O estudo de coorte com 5 anos de seguimento mostrou que os doentes com D2T receberam doses mais elevadas de glucocorticóides e sofreram mais frequentemente de doenças concomitantes como a osteoporose e infecções. |
Lessard et al: Também nesta coorte, algumas caraterísticas clínicas e de base relacionadas com o doente revelaram-se preditivas da progressão da AR para D2T-RA. O tratamento com metotrexato após o início de um DMARD provou ser um fator de proteção em relação à AR-D2T. |
Dos 126 doentes com AR, 27,0% (n=34) preencheram os critérios para D2T-RA, 35,7% (n=45) foram classificados como E2T-RA e 21,4% (n=27) do subgrupo eram pré-D2T. Uma proporção de 15,9% (n=20) dos doentes incluídos foi tratada com um único b/tsDMARD mas não preencheu os critérios para E2T-RA após um ano. O tempo médio de seguimento foi semelhante nos três grupos: D2T-RA 9,8 anos, pré-D2T-RA 9,1 anos, E2T-RA 9,6 anos.
Na altura da inclusão no estudo EUPA, o sexo feminino, um maior número de articulações afectadas e a presença de erosões estavam associados à progressão para D2T. O mesmo se verificou com as comorbilidades pulmonares, os sintomas depressivos (CES-D) e a fadiga. O tratamento com metotrexato foi considerado um fator de proteção no que diz respeito à progressão para D2TA-RA.
Congresso: Reunião Anual da EULAR
Literatura:
- Nagy G, et al: Pontos EULAR a considerar para a gestão da artrite reumatoide de difícil tratamento. Ann Rheum Dis 2022; 81: 20-33.
- Smolen JS, et al: Recomendações da EULAR para a gestão da artrite reumatoide com medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença sintéticos e biológicos: atualização de 2022. Ann Rheum Dis 2023; 82(1): 3-18.
- Nagy G, et al: Definição EULAR de artrite reumatoide de difícil tratamento. Ann Rheum Dis. (2021) 80: 31-35.
- Durez P, et al: Difficult To Treat Rheumatoid Arthritis Incidence And Risk Factors In The Early Arthritis Uclouvain Brussels Cohort, OP0165, Reunião Anual da EULAR, Viena, 12-15 de junho de 2024.
- Lessard F, et al: baseline and pre-biologic predictors of difficult-to-treat rheumatoid arthritis with recent onset disease, OP0118, Reunião Anual da EULAR, Viena, 12-15 de junho de 2024.
HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(8): 34-35 (publicado em 22.8.24, antes da impressão)