Alcuni anni fa, l’EULAR ha concordato una definizione di artrite reumatoide (RA) “difficile da trattare”. Le ragioni dei molteplici fallimenti terapeutici non sono ancora del tutto chiare. I progetti di ricerca stanno cercando di fare luce su questo aspetto. In questo contesto, si stanno analizzando le caratteristiche specifiche del paziente e della malattia al basale e durante il decorso della malattia. L’identificazione di fattori di rischio modificabili nelle prime fasi della RA potrebbe consentire di adottare misure preventive.
Negli ultimi anni, le opzioni di trattamento dell’artrite reumatoide (RA) sono migliorate notevolmente, tanto che la remissione clinica, strutturale e funzionale è diventata un obiettivo terapeutico raggiungibile per molti pazienti. Tuttavia, il 5-20% dei pazienti presenta una RA difficile da trattare (D2T-RA) [1]. I pazienti sono classificati come D2T-RA se la loro attività di malattia rimane incontrollata nonostante l’uso di ≥2 bDMARDs e/o tsDMARDs con diversi meccanismi d’azione ( MOA) [3]. La D2T-RA è uno stato patologico eterogeneo e multifattoriale e pone notevoli problemi a medici e pazienti [5]. Al Meeting annuale dell’EULAR di quest’anno, sono stati presentati diversi progetti di ricerca che trattano questo complesso di argomenti.
Che cos’è esattamente il “treat-to-target”?
[1,2]Poiché non si conosce quasi nessun fattore predittivo della risposta al trattamento a livello individuale, la Task Force EULAR raccomanda di applicare il principio “treat-to-target” anche a questi pazienti. In primo luogo, vale la pena di ricordare brevemente le raccomandazioni terapeutiche stabilite nella linea guida EULAR aggiornata nel 2022 [2]. Il metotrexato (MTX) è ancora il farmaco di prima scelta nel trattamento dell’AR, grazie alla sua ottima efficacia e tollerabilità complessiva [2]. Se l’obiettivo terapeutico non viene raggiunto con la prima opzione di trattamento convenzionale modificante la malattia (csDMARD) e sono presenti fattori prognostici negativi, è necessario aggiungere un farmaco biologico (bDMARD). Gli inibitori della JAK (JAK-i), cioè i DMARD sintetici (tsDMARD), possono essere presi in considerazione, ma devono essere presi in considerazione i fattori di rischio rilevanti**. Sia i bDMARD che i tsDMARD devono essere combinati con un csDMARD, idealmente con MTX$ [2].>
** Età 65 anni, fumo pregresso o attuale e altri fattori di rischio per eventi cardiovascolari, neoplasie ed eventi tromboembolici. $ Nei pazienti in cui non è possibile la co-medicazione con csDMARDs, ci sono alcuni vantaggi per IL-6-(R)-i e tsDMARDs rispetto ad altri DMARDs, secondo le raccomandazioni EULAR.
Se un bDMARD o tsDMARD ha fallito, si deve prendere in considerazione il trattamento con un altro bDMARD o tsDMARD [2]. Se la terapia con un inibitore del TNF-α-i o dell’IL-6 (recettore) è fallita, i pazienti possono ricevere un agente con una diversa modalità d’azione o un secondo inibitore del TNF-α-i o dell’IL-6 (recettore).
Attualmente mancano ancora dati affidabili sull’efficacia e la sicurezza dell’uso di un altro JAK-i dopo il fallimento del trattamento con un JAK-i.
[1,2]Secondo l’attuale definizione dell’EULAR, i pazienti che hanno fallito più b/tsDMARDS come descritto sopra sono classificati come affetti da RA difficile da trattare. Nel frattempo, l’attenzione della ricerca si è spostata sulla questione se sia possibile identificare alcuni fattori che possono spiegare i fallimenti di trattamenti multipli.“Coorte di Bruxelles dell’artrite precoce UCLouvain” – follow-up di 5 anni
Nell’ambito di uno studio di coorte belga su larga scala, Durez et al. hanno condotto un’analisi retrospettiva dei pazienti con RA precoce (ERA) per identificare le caratteristiche del paziente e le caratteristiche specifiche della malattia associate a un fenotipo RA D2T [4]. Oltre alle caratteristiche basali, i ricercatori hanno confrontato il decorso della RA e le comorbidità legate al trattamento tra le coorti D2T-RA e non D2T-RA nel corso di un follow-up di cinque anni. 391 pazienti ERA con un’età mediana di 48,2 anni (IQR 21,26) sono stati inclusi nell’analisi, di cui 109 femmine e 282 maschi. Al follow-up di cinque anni, 42 pazienti soddisfacevano la definizione di D2T-RA. Un confronto tra i pazienti D2T-RA e quelli non D2T-RA ha mostrato che una percentuale significativamente più alta dei primi aveva un fattore reumatoide (RF) sieropositivo e livelli di anticorpi CCP (ACPA) più elevati (p=0,01) (Tabella 1). Inoltre, i pazienti D2T-RA presentavano un’attività di malattia più elevata, misurata dall’Indice semplice di attività di malattia (SDAI) e punteggi più alti dell’Indice clinico di attività di malattia (CDAI); anche queste differenze erano significative. Le altre caratteristiche basali non differivano significativamente tra D2T-RA e non-D2T-RA, ad eccezione del TJC44 (p=0,02). In un’analisi di regressione logistica multivariabile, le erosioni articolari al basale sono risultate essere predittori indipendenti dello sviluppo di un fenotipo D2T (OR 2,2; CI 1,04-5,2; p=0,04).
Durante il follow-up di cinque anni, l’attività della malattia (DAS28, CDAI, SDAI) era costantemente più elevata nel gruppo D2T. >Inoltre, dopo 5 anni di follow-up, i pazienti D2T-RA soffrivano significativamente più frequentemente di osteoporosi (p=0,005) ed erano esposti a una dose cumulativa maggiore di glucocorticoidi 1 g (p=0,03).
Studio di registro “Early Undifferentiated PolyArthritis”.
Nell’ambito dello studio “Early Undifferentiated PolyArthritis” (EUPA), sono stati osservati prospetticamente i pazienti sottoposti a trattamenti consecutivi presso il Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (Canada) [5]. I pazienti EUPA a cui è stata prescritta almeno una nuova terapia fanno parte del Registro delle Terapie Avanzate dell’Università di Sherbrooke (USRAT). Lessard et al. hanno incluso nella loro analisi i pazienti che rispondevano ai criteri di RA. I pazienti che avevano ricevuto un terzo DMARD biologico o sintetico (b/tsDMARD) o che avevano una conta delle articolazioni gonfie (SJC) ≥3 o che stavano assumendo ≥7,5 mg di prednisone al giorno 1 anno dopo l’inizio del trattamento con un secondo agente sono stati inclusi in D2T-RA. La RA facile da trattare ( E2T) è stata definita come il trattamento con un singolo DMARD, un SJC ≤1 e l’evitamento di corticosteroidi un anno dopo l’inizio del trattamento con un primo b/tsDMARD. I pazienti sono stati classificati come pre-D2T-RA se almeno un b/tsDMARD aveva fallito, ma non soddisfacevano i criteri per la D2T-RA.
| Conclusioni |
| Durez et al: I risultati suggeriscono che i pazienti caratterizzati al basale da caratteristiche come la sieropositività (RF e/o ACPA), le erosioni ossee e un’elevata attività di malattia hanno maggiori probabilità di sviluppare la RA D2T. Lo studio di coorte con 5 anni di follow-up ha mostrato che i pazienti D2T ricevevano dosi più elevate di glucocorticoidi e soffrivano più frequentemente di malattie concomitanti come l’osteoporosi e le infezioni. |
| Lessard et al: Anche in questa coorte, alcune caratteristiche cliniche e legate al paziente si sono rivelate predittive della progressione della RA a D2T-RA. Il trattamento con metotrexato dopo l’inizio di un DMARD si è rivelato un fattore protettivo nei confronti della D2T-RA. |
Dei 126 pazienti con RA, il 27,0% (n=34) ha soddisfatto i criteri per D2T-RA, il 35,7% (n=45) è stato classificato come E2T-RA e il 21,4% (n=27) del sottogruppo era pre-D2T. Una percentuale del 15,9% (n=20) dei pazienti inclusi è stata trattata con un singolo b/tsDMARD, ma non ha soddisfatto i criteri di E2T-RA dopo un anno. La durata media del follow-up era simile in tutti e tre i gruppi: D2T-RA 9,8 anni, pre-D2T-RA 9,1 anni, E2T-RA 9,6 anni.
Al momento dell’inclusione nello studio EUPA, il sesso femminile, un numero maggiore di articolazioni colpite e la presenza di erosioni erano associati alla progressione a D2T. Questo era vero anche per le comorbidità polmonari, i sintomi depressivi (CES-D) e la fatica. Il trattamento con metotrexato è risultato essere un fattore protettivo rispetto alla progressione a D2TA-RA.
Congresso: Riunione annuale EULAR
Letteratura:
- Nagy G, et al: Punti EULAR da considerare per la gestione dell’artrite reumatoide difficile da trattare. Ann Rheum Dis 2022; 81: 20-33.
- Smolen JS, et al: Raccomandazioni EULAR per la gestione dell’artrite reumatoide con farmaci antireumatici sintetici e biologici modificanti la malattia: aggiornamento 2022. Ann Rheum Dis 2023; 82(1): 3-18.
- Nagy G, et al: Definizione EULAR di artrite reumatoide difficile da trattare. Ann Rheum Dis. (2021) 80: 31-35.
- Durez P, et al: Incidenza e fattori di rischio dell’artrite reumatoide difficile da trattare nella coorte Early Arthritis Uclouvain Brussels, OP0165, Riunione annuale EULAR, Vienna, 12-15 giugno, 2024.
- Lessard F, et al: Predittori basali e pre-biologici dell’artrite reumatoide difficile da trattare con malattia di recente insorgenza, OP0118, Riunione annuale EULAR, Vienna, 12-15 giugno, 2024.
HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(8): 34-35 (pubblicato il 22.8.24, prima della stampa)
