Uso de predictores para mejorar la gestión de la terapia

Hace unos años, la EULAR acordó una definición para la artritis reumatoide (AR) “difícil de tratar”.
Las razones de los múltiples fracasos terapéuticos aún no se comprenden del todo. Los proyectos de investigación intentan arrojar luz al respecto. En este contexto, se están analizando las características relacionadas con el paciente y específicas de la enfermedad al inicio y durante el curso de la misma. La identificación de factores de riesgo modificables en las primeras fases de la AR podría permitir la adopción de medidas preventivas.

En los últimos años, las opciones de tratamiento de la artritis reumatoide (AR) han mejorado considerablemente, de modo que la remisión clínica, estructural y funcional se ha convertido en un objetivo terapéutico alcanzable para muchos pacientes. Sin embargo, entre el 5 y el 20% de los pacientes presentan una AR difícil de tratar (AR-D2T) [1]. Los pacientes se clasifican como D2T-RA si su actividad de la enfermedad sigue sin estar controlada a pesar del uso de ≥2 bDMARDs y/o tsDMARDs con diferentes mecanismos de acción (MdA ) [3]. La D2T-RA es un estado de enfermedad heterogéneo y multifactorial y plantea problemas considerables a médicos y pacientes [5]. En la Reunión Anual de EULAR de este año se presentaron varios proyectos de investigación que abordaban este complejo de temas.

¿Qué es exactamente “tratar para apuntar”?

Dado que apenas se conocen factores predictivos de la respuesta al tratamiento a nivel individual, el Grupo de Trabajo EULAR recomienda que el principio de “tratar según el objetivo” se aplique también a estos pacientes [1,2]. En primer lugar, merece la pena recapitular brevemente las recomendaciones de tratamiento establecidas en la directriz EULAR actualizada en 2022 [2]. El metotrexato (MTX) sigue siendo el fármaco de primera elección en el tratamiento de la AR debido a su eficacia y tolerabilidad globalmente muy buenas [2]. Si no se alcanza el objetivo del tratamiento con la primera opción de tratamiento convencional modificador de la enfermedad (csDMARD) y existen factores pronósticos negativos, debe añadirse un fármaco biológico (bDMARD). Pueden considerarse los inhibidores de JAK (JAK-i), es decir, los DMARD sintéticos (tsDMARD), pero deben tenerse en cuenta los factores de riesgo pertinentes**. Tanto los bDMARD como los tsDMARD deben combinarse con un csDMARD, idealmente con MTX^$ [2].

** Edad de 65 años, tabaquismo previo o actual y otros factores de riesgo de acontecimientos cardiovasculares, neoplasias malignas y acontecimientos tromboembólicos. $ En los pacientes en los que no es posible la automedicación con csDMARDs, existen algunas ventajas para la IL-6-(R)-i y los tsDMARDs en comparación con otros DMARDs, según las recomendaciones de la EULAR.

Si un bDMARD o tsDMARD ha fracasado, debe considerarse el tratamiento con otro bDMARD o tsDMARD [2]. Si la terapia con un inhibidor del TNF-α-i o de la IL-6 (receptor) ha fracasado, los pacientes pueden recibir un agente con un modo de acción diferente o un segundo inhibidor del TNF-α-i o de la IL-6 (receptor)^&.

^& Actualmente siguen faltando datos fiables sobre si el uso de otro JAK-i es eficaz y seguro tras el fracaso del tratamiento con un JAK-i.

Según la definición EULAR actual, los pacientes en los que han fracasado múltiples b/tsDMARDS como los descritos anteriormente se clasifican como pacientes con AR difícil de tratar [1,2]. Mientras tanto, la investigación se ha centrado en la cuestión de si pueden identificarse ciertos factores que expliquen los fracasos múltiples del tratamiento.

“Artritis precoz Cohorte UCLouvain Bruselas” – seguimiento a 5 años

Como parte de un estudio de cohortes belga a gran escala, Durez et al. llevaron a cabo un análisis retrospectivo de pacientes con AR temprana (ARE) para identificar las características de los pacientes y los rasgos específicos de la enfermedad asociados a un fenotipo de AR D2T [4]. Además de las características basales, los investigadores compararon la evolución de la AR y las comorbilidades relacionadas con el tratamiento entre las cohortes con AR D2T y sin AR D2T durante un seguimiento de cinco años. Se incluyeron en el análisis 391 pacientes con ARE con una mediana de edad de 48,2 años (IQR 21,26), de los cuales 109 eran mujeres y 282 hombres. A los cinco años de seguimiento, 42 pacientes cumplían la definición de D2T-RA. Una comparación de los pacientes D2T-RA frente a los no D2T-RA mostró que una proporción significativamente mayor de los primeros tenía un factor reumatoide (FR) seropositivo y unos niveles de anticuerpos contra el PCC (ACPA) más elevados (p=0,01) (tabla 1). Además, los pacientes con D2T-RA tenían una mayor actividad de la enfermedad medida por el Índice Simple de Actividad de la Enfermedad (SDAI) y puntuaciones más altas del Índice Clínico de Actividad de la Enfermedad (CDAI); estas diferencias también fueron significativas. Las demás características basales no difirieron significativamente entre los D2T-RA y los no D2T-RA, a excepción del TJC44 (p=0,02). En un análisis de regresión logística multivariable, las erosiones articulares basales resultaron ser predictores independientes del desarrollo de un fenotipo D2T (OR 2,2; IC 1,04-5,2; p=0,04).

Durante los cinco años de seguimiento, la actividad de la enfermedad (DAS28, CDAI, SDAI) fue sistemáticamente superior en el grupo D2T. >Además, tras 5 años de seguimiento, los pacientes D2T-RA sufrieron osteoporosis con una frecuencia significativamente mayor (p=0,005) y estuvieron expuestos a una dosis acumulada de glucocorticoides 1 g superior (p=0,03).

“Estudio de registro “Poliartritis indiferenciada precoz

Como parte del estudio “Early Undifferentiated PolyArthritis” (EUPA), se observó prospectivamente a los pacientes sometidos a tratamiento consecutivo en el Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (Canadá) [5]. Los pacientes de la EUPA a los que se prescribió al menos una terapia novedosa forman parte del Registro de Terapias Avanzadas de la Universidad de Sherbrooke (USRAT). Lessard et al. incluyeron en su análisis a pacientes que cumplían los criterios de la AR. Los pacientes que habían recibido un tercer DMARD biológico o sintético (b/tsDMARD) o que presentaban un recuento de articulaciones inflamadas (SJC) ≥3 o que tomaban ≥7,5 mg diarios de prednisona 1 año después de iniciar el tratamiento con un segundo agente se incluyeron en el D2T-RA. La AR fácil de tratar ( E2T) se definió como el tratamiento con un único DMARD, un SJC ≤1 y la evitación de corticosteroides un año después de iniciar el tratamiento con un primer b/tsDMARD. Los pacientes se clasificaron como AR pre-D2T si había fracasado al menos un b/tsDMARD pero no cumplían los criterios de la AR D2T.

De los 126 pacientes con AR, el 27,0% (n=34) cumplían los criterios de D2T-RA, el 35,7% (n=45) se clasificaron como E2T-RA y el 21,4% (n=27) del subgrupo eran pre-D2T. Un 15,9% (n=20) de los pacientes incluidos fueron tratados con un único b/tsDMARD pero no cumplían los criterios de E2T-RA al cabo de un año. El tiempo medio de seguimiento fue similar en los tres grupos: D2T-RA 9,8 años, pre-D2T-RA 9,1 años, E2T-RA 9,6 años.

En el momento de la inclusión en el estudio EUPA, el sexo femenino, un mayor número de articulaciones afectadas y la presencia de erosiones se asociaron con la progresión a D2T. Lo mismo ocurría con las comorbilidades pulmonares, los síntomas depresivos (CES-D) y la fatiga. El tratamiento con metotrexato resultó ser un factor protector con respecto a la progresión a D2TA-RA.

Congreso: Reunión anual de la EULAR

Literatura:

1. Nagy G, et al: Puntos EULAR a tener en cuenta para el manejo de la artritis reumatoide difícil de tratar. Ann Rheum Dis 2022; 81: 20-33.
2. Smolen JS, et al: Recomendaciones de la EULAR para el tratamiento de la artritis reumatoide con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos y biológicos: actualización de 2022. Ann Rheum Dis 2023; 82(1): 3-18.
3. Nagy G, et al: Definición EULAR de la artritis reumatoide difícil de tratar. Ann Rheum Dis. (2021) 80: 31-35.
4. Durez P, et al: Difficult To Treat Rheumatoid Arthritis Incidence And Risk Factors In The Early Arthritis Uclouvain Brussels Cohort, OP0165, EULAR Annual Meeting, Vienna, 12-15 june, 2024.
5. Lessard F, et al: baseline and pre-biologic predictors of difficult-to-treat rheumatoid arthritis with recent onset disease, OP0118, EULAR Annual Meeting, Vienna, 12-15 june, 2024.

HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(8): 34-35 (publicado el 22.8.24, antes de impresión)