Les traitements systémiques modernes régulent de manière ciblée la réaction immunitaire excessive

Le paysage thérapeutique des patients souffrant de dermatite atopique modérée à sévère est en pleine évolution. Dans la pathogenèse multifactorielle de cette dermatose chronique récidivante, une réponse immunitaire perturbée joue un rôle central. Les médicaments biologiques et les inhibiteurs de Janus kinase ciblent les cytokines pro-inflammatoires par différents mécanismes d’action, ce qui permet de soulager les symptômes. Le choix de l’option thérapeutique appropriée doit être guidé par des critères.

Le tableau clinique de la dermatite atopique résulte d’interactions complexes entre des facteurs génétiques, des défauts de barrière, une réponse immunitaire dominée par le type 2 et des facteurs environnementaux [1,2]. La perte d’eau transépidermique (TEWL) est plus élevée chez les patients atteints de dermatite atopique, ce qui s’accompagne d’une xérodermie et d’un prurit très prononcé. Par conséquent, les irritants et les allergènes peuvent pénétrer davantage dans l’épiderme, ce qui déclenche ou renforce l’inflammation. Cela peut créer un cercle vicieux de démangeaisons insupportables, de grattage et d’autres dommages à la peau. (Fig. 1). Au niveau immunopathologique, la dermatite atopique se caractérise par une réponse immunitaire dominante de type T-Helfer 2 (Th2), dominée notamment par les cytokines T2, telles que l’interleukine (IL)-4 et l’IL-13, explique le professeur Patrick Brunner, docteur en médecine, École de médecine Icahn du Mont Sinaï, New York (États-Unis) [3,4].

Traitement orienté vers le patient et évaluation régulière de l’évolution de la maladie

L’objectif du traitement chez les patients atteints de dermatite atopique est avant tout d’améliorer les démangeaisons et les lésions inflammatoires de la peau. En principe, le traitement est adapté au patient et se base sur le degré de gravité de la maladie selon un schéma par étapes [5]. Bien qu’un soin de base systématique à base d’émollients soit indispensable à tous les stades de la maladie, il ne permet pas, en l’état actuel des connaissances, de prévenir la dermatite atopique, selon les conclusions d’une étude de prévention à grande échelle menée auprès de jeunes enfants [4]. Dans 60% des cas, la dermatite atopique se manifeste au cours de la première année de vie [6]. Les facteurs prédictifs de la persistance de la dermatite atopique à l’âge adulte sont un début précoce de la maladie et la comorbidité avec d’autres affections du cercle atopique [6]. Lorsque les mesures anti-inflammatoires locales telles que les glucocorticoïdes topiques de différentes puissances et les inhibiteurs topiques de la calcineurine ne sont pas efficaces, les patients atteints de dermatite atopique ont souvent besoin d’un traitement systémique. Le “Severity Scoring of Atopic Dermatitis” (SCORAD) peut être utilisé pour définir le degré de sévérité. En dessous de 25 points, l’eczéma atopique est classé comme léger, entre 25 et 60 points comme modéré et au-delà de 60 points comme sévère [7].

Blocage de l’inflammation de type 2 par des agents biologiques

Les cascades de signaux de l’inflammation à médiation Th2 peuvent être stoppées à l’aide de produits biologiques modernes. Au plus tard depuis l’autorisation de mise sur le marché du dupilumab, il est considéré comme indiscutable que l’inflammation de type 2 joue un rôle physiopathologique décisif dans la dermatite atopique, selon le professeur Brunner [3,8]. Le dupilumab se lie à la sous-unité α commune des récepteurs IL-4 et IL-13 et inhibe par la suite la voie de signalisation IL4/IL13. Ces deux cytokines sont des moteurs importants des maladies qui reposent sur une inflammation de type 2. Le dupilumab n’est pas le seul à réduire significativement les processus inflammatoires par rapport au placebo, le tralokinumab – cet anticorps monoclonal qui cible spécifiquement l’IL-13 et empêche sa liaison au récepteur – a également reçu une autorisation de mise sur le marché dans le domaine de la dermatite atopique [8,9]. Un autre candidat médicament est le lébrikizumab. Ce produit biologique empêche la signalisation de l’IL-13 en se liant à un épitope de l’IL-13 qui empêche le complexe IL-13/IL-13Rα1 de former un hétérodimère avec l’IL-4Rα [9].

Outre l’IL-4 et l’IL-13, d’autres composants jouent un rôle, ce qui fait l’objet de recherches intensives, par exemple en ce qui concerne les démangeaisons liées à la dermatite atopique [3]. On en sait de plus en plus sur les médiateurs qui y sont impliqués. Il semble s’agir d’un type de prurit largement indépendant de l’histamine, les antihistaminiques ne se sont pas révélés très efficaces dans la plupart des cas. En revanche, des études ont montré un effet antiprurigineux de l’anticorps antirécepteur IL-31, le némolizumab. En revanche, selon les connaissances actuelles, le nemolizumab n’a que peu d’effet sur l’inflammation dermique, a déclaré le professeur Brunner [3].

Inhibition de la voie de signalisation JAK/STAT par les inhibiteurs de Januskinase

Les progrès ne concernent pas seulement les produits biologiques, mais aussi les inhibiteurs de Janus kinase (JAK-i). Contrairement aux produits biologiques, les JAK-i sont de petites molécules, appelées “small molecules”. Avec le baricitinib (JAK1/2-i), l’upadacitinib (JAK1-i) et l’abrocitinib (JAK1-i) comme traitements systémiques, trois JAK-i oraux sont actuellement autorisés en Suisse pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère [8]. Les inhibiteurs de la Janus kinase empêchent la réponse cytokinique intracellulaire (mécanisme JAK-STAT). Les cytokines centrales dans la pathogenèse de la dermatite atopique, qui déclenchent leur réponse cytokinique par la voie de signalisation JAK-STAT, sont l’IL-4, l’IL-13 et l’IL-31 [10]. La question de savoir quelle option de traitement systémique est appropriée pour quel patient devient de plus en plus importante. Ce qui est particulièrement intéressant dans le JAK-i en tant qu’option thérapeutique, c’est sa rapidité d’action. En ce qui concerne le profil d’effets secondaires, il apparaît que, par rapport aux médicaments biologiques, les infections sont plus fréquentes et que certains paramètres de laboratoire sont modifiés sous l’effet du traitement, de sorte qu’un suivi plus intensif des patients est nécessaire. Le profil d’effets secondaires des JAK-i dépend de la substance et de la dose.

La recherche a d’autres flèches dans son carquois

Compte tenu du fait que les symptômes de la dermatite atopique réapparaissent souvent après l’arrêt d’un traitement systémique immunomodulateur, la recherche se concentre également sur l’analyse de la mémoire immunologique. Dans une étude observationnelle publiée en 2021 dans la revue Science Immunology , les patients traités avec succès par dupilumab ont été examinés à l’aide de technologies multi-omiques telles que le séquençage de l’ARN de cellule unique [11]. Des populations spécifiques de cellules immunitaires ont ainsi pu être identifiées, indiquant la persistance d’une mémoire de la maladie et permettant un système de réponse rapide de “cross talk” entre kératinocytes, cellules dendritiques et lymphocytes T.

Parmi les autres approches actuellement à l’étude, on trouve également un traitement par anticorps dirigé contre la TSLP. La TSLP (Thymic stromal lymphoprotein) est une cytokine dérivée des cellules épithéliales, produite en réponse à des stimuli pro-inflammatoires et présente en abondance dans la peau lésionnelle des patients atteints de dermatite atopique [18]. Les études menées jusqu’à présent sur un anticorps monoclonal dirigé contre OX40, un récepteur costimulateur des lymphocytes T activés, se sont également révélées prometteuses [18].

Une autre approche possible pour traiter la dermatite atopique concerne la dysbiose dermique caractéristique. On observe une forte diminution de la diversité bactérienne et une prédominance de Staphylococcus aureus (S. aureus) , en particulier pendant les poussées aiguës [12]. Une explication de la surinfection par S. aureus est qu’il n’y a pas assez de production de peptides antimicrobiens, explique le professeur Brunner. Le fait qu’une application locale de microbes cutanés antimicrobiens réduise la colonisation de S. aureus chez les personnes souffrant de dermatite atopique confirme ce concept [13].

Congrès : EADV Annual Meeting

Littérature :

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Traidl S, Werfel T, Traidl-Hoffmann C : Eczéma atopique : les résultats physiopathologiques comme le début d’une nouvelle ère d’options thérapeutiques. Handb Exp Pharmacol 2021 doi : 10.1007/164_2021_49
“New treatments for atopic dermatitis”, présentation ID D2T01.2A, EADV Annual Meeting, Prof. Dr. med. Patrick Brunner, 09.09.2022
Chalmers JR, et al ; équipe de l’étude BEEP. Emollient quotidien pendant l’enfance pour la prévention de l’eczéma : l’essai randomisé contrôlé BEEP. Lancet 2020 21 ; 395(10228) : 962-972.
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Ligne directrice (S2k) Dermatite atopique version longue version 2014, numéro de registre AWMF : 013-027, www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-027l_S2k_Neurodermitis_2020-06-abgelaufen.pdf, (dernière consultation 12.09.2022)
Deutsche Haut- und Allergiehilfe e.V., www.dha-neurodermitis.de/therapie/grundlagen-der-therapie.html, (dernière consultation 12.09.2022)
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