Jusqu’à présent, le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) était surtout considéré comme le domaine des nouvelles hormonothérapies et des taxanes. Cependant, d’autres approches thérapeutiques sont de plus en plus étudiées, avec des résultats parfois prometteurs. Des données intéressantes ont notamment été présentées au congrès ESMO de cette année sur l’utilisation des inhibiteurs de PARP et d’AKT.
Jusqu’à présent, la médecine personnalisée n’a joué qu’un rôle mineur dans le mCRPC. Cependant, cela devrait changer dans un avenir proche avec la poursuite de la recherche sur les thérapies ciblées. Les tests de biomarqueurs et la sélection des patients ne seront pas les seuls à gagner en importance dans ce type de maladie.
Aide à l’auto-assistance
Le développement de thérapies anticancéreuses cellulaires n’épargne pas le mCRPC. La technologie BiTE® (bi-specific T-cell Engers) repose sur l’utilisation d’anticorps bispécifiques redirigés vers les cellules T (TRBA). Celles-ci reconnaissent d’une part un antigène tumoral tel que le PSMA et recrutent d’autre part des cellules T propres au patient pour la défense contre la tumeur en se liant au domaine CD3 du récepteur des cellules T [1]. Cette approche pourrait constituer une option indépendante des biomarqueurs dans le domaine de l’immunothérapie, après l’essai malheureusement infructueux des thérapies classiques à base d’inhibiteurs de checkpoints dans le mCRPC.
Une étude de phase I [2] est actuellement en cours chez des patients atteints de mCRPC dont la tumeur s’est révélée réfractaire à une nouvelle hormonothérapie et à au moins un traitement par taxane et a montré une progression. Les premiers résultats indiquent une bonne tolérance, avec seulement un arrêt lié au traitement et deux toxicités réversibles limitant la dose. Des réductions de PSA ont également été mises en évidence chez 63% des patients. Le traitement par ce produit, administré en perfusion IV courte, était donc tolérable jusqu’à présent. Des études de phase II sur l’efficacité sont maintenant attendues avec impatience.
Les mutations BRCA : Pertinence dans le cancer de la prostate ?
Jusqu’à présent, ce sont surtout les mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs BRCA1 et BRCA2 qui servent de biomarqueurs pour le traitement par inhibiteurs de PARP. L’étude PROfound de phase III [3] a utilisé l’olaparib dans le traitement de deuxième ligne du mCRPC et a démontré un avantage en termes de survie globale par rapport au traitement séquentiel par enzalutamide ou abiratérone. En présence d’une mutation BRCA ou ATM, le risque de décès a été réduit de 31% avec un suivi médian de 21 mois.
Les mutations BRCA ne semblent pas seulement avoir une valeur prédictive pour le traitement PARPi, mais aussi une importance pronostique. De nouvelles données issues d’une étude cas-témoins ont ainsi pu montrer qu’une mutation germinale de BRCA2 réduit significativement la survie spécifique au cancer [4]. Les patients sans la mutation ont vécu en moyenne 7 ans de plus avant de décéder des suites de leur tumeur. L’effet était également un peu moins prononcé pour les mutations BRCA1. Au vu de ces résultats, on peut se demander si une utilisation plus précoce de PARPi pourrait être appropriée dans le sous-groupe de patients présentant une mutation germinale correspondante. Dans tous les cas, la connaissance du statut BRCA joue un rôle dans le suivi à long terme, que ce soit pour une évaluation réaliste du pronostic ou même pour des changements de régime thérapeutique.
Médecine personnalisée également en première ligne
Pour la première fois cette année, une thérapie ciblée a été utilisée avec succès dans le traitement de première ligne du mCRPC. Dans l’étude IPATential150 de phase III [5], les auteurs ont testé l’utilisation conjointe de l’ipatasertib et de l’abiratérone. Par rapport au traitement par abiratérone seul, la PFS a été significativement améliorée chez les patients qui présentaient une perte de PTEN.
L’ipatasertib, qui est également actuellement évalué pour le traitement du carcinome mammaire, est un inhibiteur de la protéine kinase B, également appelée AKT (RAC-α-serine/threonine-protein kinase) [6]. Cette kinase fait partie d’une voie de signalisation qui joue un rôle important dans le développement de la résistance aux traitements dans les tumeurs et qui est activée par la perte de la phosphatase PTEN. En supprimant cette voie de signalisation, l’ipatasertib peut donc contrecarrer la résistance au traitement, par exemple à l’abiratérone. En particulier, pour la perte de PTEN, qui peut être détectée dans environ 50% des mCRPC, cette double inhibition de la voie a donné des résultats prometteurs dans l’étude IPATential150.
L’analyse génétique comme base pour une décision thérapeutique optimale
Les alternatives à la chimiothérapie dans le mCRPC étant de plus en plus nombreuses, leur utilisation devra être évaluée plus soigneusement en cas d’effets négatifs prononcés sur tous les domaines de la qualité de vie [7]. A l’avenir, une analyse génétique ou immunohistochimique précoce pourrait permettre des traitements adéquats pour des groupes de patients sélectionnés, par exemple ceux présentant des mutations BRCA ou PTEN, et ainsi améliorer leur pronostic.
Source : ESMO 2020 Virtual
Littérature :
- Strohl WR, Naso M : Redirection des cellules T bispécifiques versus cellules du récepteur antigénique chimérique (CAR)-T comme approches pour tuer les cellules cancéreuses. Antibodies (Bâle) 2019 ; 8(3) : 41.
- Tran B, et al. : Résultats d’une étude de phase I d’AMG 160, un traitement immunologique à durée de vie prolongée (HLE), ciblé sur le PSMA, à base de cellules T bispécifiques (BiTE®) pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC). Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 507-549.
- de Bono JS, et al : Final overall survival (OS) analysis of PROfound : Olaparib vs physician’s choice of enzalutamide or abiraterone in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 507-549.
- Lozano Mejorada R, et al : Impact clinique des altérations somatiques chez les patients atteints de cancer de la prostate avec et sans mutations germline BRCA1/2 connues précédemment : résultats de l’étude PROREPAIR-A. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 507-549.
- de Bono JS, et al : IPATential150 : étude de phase III de l’ipatasertib (ipat) plus abiraterone (abi) vs placebo (pbo) plus abi dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC). Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 1142-215.
- Isakoff SJ, et al : Activité antitumorale de l’ipatasertib combiné à la chimiothérapie : résultats d’une étude de phase Ib dans des tumeurs solides. Ann Oncol. 2020 ; 31(5) : 626-633.
- Deschamps A, et al : Les effets réels de la chimiothérapie du cancer de la prostate : Résultats de l’étude EUPROMs prostate patient-driven quality of life. Annals of Oncology 2020 ; 31(suppl_4) : 507-549.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2020 ; 8(5) : 30 (publié le 20.10.20, ahead of print)
