O cancro da próstata resistente à castração metástática (mCRPC) tem sido considerado até agora principalmente o domínio de uma nova terapia hormonal e taxano-terapia. No entanto, cada vez mais, outras abordagens de tratamento estão a ser testadas com resultados por vezes promissores. Foram apresentados dados interessantes no congresso da OMPE deste ano, especialmente sobre a utilização de inibidores PARP e AKT.
Até agora, a medicina personalizada tem desempenhado um papel menor no mCRPC. No entanto, é provável que isto mude num futuro próximo com mais investigação sobre terapias específicas. No entanto, não são apenas os testes biomarcadores e a selecção de doentes que se tornarão mais relevantes nesta doença, mas também no campo da imunoterapia.
Ajudar as pessoas a ajudarem-se a si próprias
O desenvolvimento de terapias do cancro celular não se detém no mCRPC. A chamada tecnologia BiTE® (bi-specific T-cell engagers) baseia-se na utilização dos chamados TRBAs (T-cell redirecting bispecific antibodies). Por um lado, estes reconhecem um antigénio tumoral como a PSMA e, por outro lado, recrutam as células T do próprio paciente para a defesa tumoral ligando-se ao domínio CD3 do receptor de células T [1]. Esta abordagem poderia representar uma opção independente dos biomarcadores no campo da imunoterapia após o ensaio, infelizmente infrutífero, das terapias inibidoras clássicas de pontos de controlo no mCRPC.
Está actualmente em curso um ensaio da fase I [2] em doentes com mCRPC cujo tumor se revelou refratário a uma nova terapia hormonal e pelo menos uma terapia de taxane e mostrou progressão. Os resultados iniciais indicam uma boa tolerabilidade, com apenas uma descontinuidade relacionada com o tratamento e duas toxicidade reversíveis dose-limitantes. Foram também detectadas reduções de PSA em 63% dos doentes. Até agora, o tratamento com o medicamento, que é dado como uma pequena infusão IV, tem sido tolerável. Os estudos de eficácia da Fase II são agora ansiosamente aguardados.
Mutações BRCA: Relevância no cancro da próstata?
Até agora, as mutações nos genes supressores de tumores BRCA1 e BRCA2 têm sido os principais biomarcadores para a terapia com inibidores PARP. No estudo PROfound fase III [3], o olaparib foi utilizado no tratamento de segunda linha do mCRPC e demonstrou um benefício global de sobrevivência sobre a terapia sequencial com enzalutamida ou abiraterona. Na presença de uma mutação BRCA ou ATM, o risco de morte foi reduzido em 31% com um seguimento mediano de 21 meses.
No entanto, as mutações BRCA não só parecem ter um valor preditivo para a terapia PARPi, mas também são de importância prognóstica. Por exemplo, novos dados de um estudo de caso-controlo mostraram que uma mutação na linha germinal BRCA2 reduz significativamente a sobrevivência específica do cancro [4]. Os doentes sem a mutação viveram em média mais 7 anos antes de morrerem das consequências da sua doença tumoral. O efeito foi um pouco menos pronunciado para as mutações BRCA1. Tendo em conta estas descobertas, levanta-se a questão de saber se uma utilização mais precoce de PARPi poderia ser apropriada no subgrupo de pacientes que têm uma mutação da linha germinal correspondente. Em qualquer caso, o conhecimento do estatuto BRCA desempenha um papel nos cuidados a longo prazo, seja para uma avaliação realista do prognóstico ou mesmo para regimes terapêuticos modificados.
Medicina personalizada também na primeira linha
Este ano, pela primeira vez, uma terapia orientada foi utilizada com sucesso no tratamento de primeira linha do mCRPC. No estudo IPATential150 da fase III [5], os autores testaram a utilização conjunta de ipatasertib e abiraterone. Em comparação apenas com a terapia com abiraterona, houve benefícios PFS significativos naqueles pacientes que sofreram perda de PTEN.
O Ipatasertib, que também está actualmente a ser avaliado para o tratamento do carcinoma da mama, é um inibidor da proteína cinase B, também conhecida como AKT (RAC-α-serina/téreona-proteína cinase) [6]. Esta cinase é parte de um caminho de sinalização que desempenha um papel importante no desenvolvimento da resistência terapêutica em tumores e é activada pela perda da fosfatase PTEN. Ao eliminar este caminho de sinalização, o ipatasertib pode assim contrariar a resistência terapêutica à abiraterona, por exemplo. Especialmente na perda de PTEN, que pode ser detectada em cerca de 50% do mCRPC, esta inibição de dupla via mostrou resultados promissores no ensaio IPATential150.
Análises genéticas como base para uma decisão terapêutica óptima
Com a maior disponibilidade de alternativas à quimioterapia no mCRPC, a sua utilização terá de ser ainda mais cuidadosamente ponderada no caso de efeitos negativos pronunciados em todos os domínios da qualidade de vida [7]. No futuro, a análise genética ou imunohistoquímica precoce poderia permitir terapias adequadas para grupos seleccionados de doentes, por exemplo com mutações BRCA ou PTEN, e assim melhorar o seu prognóstico.
Fonte: ESMO 2020 Virtual
Literatura:
- Strohl WR, Naso M: Redirecção de células T bisespecíficas versus Receptor de Antigénio Quimérico (CAR)-Células T como Abordagem para Matar Células de Câncer. Anticorpos (Basileia) 2019; 8(3): 41.
- Tran B, et al.: Resultados de um estudo fase I da AMG 160, uma meia-vida estendida (HLE), PSMA- alvo, engager de células T bi-específicas (BiTE®) imunoterapia para o cancro da próstata resistente à castração metastática (mCRPC). Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 507-549.
- de Bono JS, et al: Análise final de sobrevivência global (SO) de PROfound: Olaparib vs escolha médica da enzalutamida ou abiraterona em pacientes (pts) com cancro da próstata resistente à castração metastática (mCRPC) e alterações genéticas de recombinação homóloga (HRR). Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 507-549.
- Lozano Mejorada R, et al: Clinical impact of somatic alterations in prostate cancer patients with and without previously known germline BRCA1/2 mutations: Results from PROREPAIR-A study. Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 507-549.
- de Bono JS, et al: IPATential150: Estudo da Fase III do ipatasertib (ipat) mais abiraterona (abi) vs placebo (pbo) mais abi no cancro da próstata resistente à castração metastática (mCRPC). Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-215.
- Isakoff SJ, et al: Antitumour activity of ipatasertib combined with qumotherapy: results from a phase Ib study in solid tumours. Ann Oncol. 2020; 31(5): 626-633.
- Deschamps A, et al: The real effects of prostate cancer qumotherapy: Results of the EUPROMs Prostate Patient-driven quality of life study. Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 507-549.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2020; 8(5): 30 (publicado 20.10.20, antes da impressão).
