Il carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) è stato finora considerato principalmente il dominio della nuova terapia con ormoni e taxani. Sempre più spesso, tuttavia, vengono sperimentati altri approcci terapeutici con risultati talvolta promettenti. Al congresso ESMO di quest’anno sono stati presentati dati interessanti, soprattutto sull’uso degli inibitori di PARP e AKT.
Finora, la medicina personalizzata ha avuto un ruolo subordinato nella mCRPC. Tuttavia, è probabile che questa situazione cambi nel prossimo futuro, grazie a ulteriori ricerche sulle terapie mirate. Tuttavia, non sono solo i test dei biomarcatori e la corrispondente selezione dei pazienti a diventare più rilevanti in questo quadro clinico, ma anche nel campo dell’immunoterapia.
Aiutare le persone ad aiutare se stesse
Lo sviluppo di terapie cellulari contro il cancro non si ferma alla mCRPC. La cosiddetta tecnologia BiTE® (bi-specific T-cell engagers) si basa sull’uso dei cosiddetti TRBA (T-cell redirecting bispecific antibodies). Da un lato, riconoscono un antigene tumorale come il PSMA e, dall’altro, reclutano le cellule T del paziente per la difesa del tumore, legandosi al dominio CD3 del recettore delle cellule T [1]. Questo approccio potrebbe rappresentare un’opzione indipendente dal biomarcatore nel campo dell’immunoterapia, dopo la sperimentazione purtroppo infruttuosa delle classiche terapie con inibitori del checkpoint nell’mCRPC.
Attualmente è in corso uno studio di fase I [2] su pazienti affetti da mCRPC il cui tumore si è dimostrato refrattario a una nuova terapia ormonale e ad almeno una terapia con taxano e ha mostrato una progressione. I risultati iniziali indicano una buona tollerabilità, con una sola interruzione del trattamento e due tossicità reversibili limitanti la dose. Sono state rilevate anche riduzioni del PSA nel 63% dei pazienti. Finora, il trattamento con il farmaco, che viene somministrato con una breve infusione endovenosa, è stato tollerabile. Gli studi di efficacia di fase II sono ora molto attesi.
Mutazioni BRCA: Rilevanza nel cancro alla prostata?
Finora, le mutazioni nei geni soppressori del tumore BRCA1 e BRCA2 sono stati i principali biomarcatori per la terapia con gli inibitori PARP. Nello studio di fase III PROfound [3], olaparib è stato utilizzato nel trattamento di seconda linea della mCRPC e ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale rispetto alla terapia sequenziale con enzalutamide o abiraterone. In presenza di una mutazione BRCA o ATM, il rischio di morte è stato ridotto del 31% ad un follow-up mediano di 21 mesi.
Tuttavia, le mutazioni BRCA non solo sembrano avere un valore predittivo per la terapia PARPi, ma sono anche di importanza prognostica. Per esempio, i nuovi dati di uno studio caso-controllo hanno dimostrato che una mutazione BRCA2 germinale riduce significativamente la sopravvivenza specifica al cancro [4]. I pazienti senza la mutazione hanno vissuto in media 7 anni in più prima di morire per le conseguenze della malattia tumorale. L’effetto era un po’ meno pronunciato per le mutazioni BRCA1. Alla luce di questi risultati, ci si chiede se un uso precoce di PARPi possa essere appropriato nel sottogruppo di pazienti che presentano una mutazione germinale corrispondente. In ogni caso, la conoscenza dello stato BRCA svolge un ruolo nell’assistenza a lungo termine, sia per una valutazione realistica della prognosi, sia per modificare i regimi terapeutici.
Medicina personalizzata anche in prima linea
Quest’anno, per la prima volta, una terapia mirata è stata utilizzata con successo nel trattamento di prima linea della mCRPC. Nello studio di fase III IPATential150 [5], gli autori hanno testato l’uso congiunto di ipatasertib e abiraterone. Rispetto alla sola terapia con abiraterone, si sono registrati benefici significativi in termini di PFS nei pazienti che presentavano una perdita di PTEN.
Ipatasertib, attualmente in fase di valutazione anche per il trattamento del carcinoma mammario, è un inibitore della proteina chinasi B, nota anche come AKT (RAC-α-serina/treonina-chinasi) [6]. Questa chinasi fa parte di una via di segnalazione che svolge un ruolo importante nello sviluppo della resistenza alla terapia nei tumori ed è attivata dalla perdita della fosfatasi PTEN. Eliminando questa via di segnalazione, ipatasertib può quindi contrastare la resistenza alla terapia con abiraterone, ad esempio. Soprattutto nella perdita di PTEN, che può essere rilevata in circa il 50% delle mCRPC, tale inibizione della doppia via ha mostrato risultati promettenti nello studio IPATential150.
Le analisi genetiche come base per una decisione terapeutica ottimale
Con la maggiore disponibilità di alternative alla chemioterapia nella mCRPC, il loro utilizzo dovrà essere valutato con ancora più attenzione se si verificano effetti negativi pronunciati su tutti i domini della qualità della vita [7]. In futuro, l’analisi genetica o immunoistochimica precoce potrebbe consentire terapie adeguate per gruppi selezionati di pazienti, ad esempio con mutazioni BRCA o PTEN, e quindi migliorare la loro prognosi.
Fonte: ESMO 2020 Virtual
Letteratura:
- Strohl WR, Naso M: Reindirizzamento delle cellule T bispecifiche rispetto alle cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR) come approccio per uccidere le cellule tumorali. Anticorpi (Basilea) 2019; 8(3): 41.
- Tran B, et al.: Risultati di uno studio di fase I di AMG 160, una terapia immunitaria a emivita prolungata (HLE), mirata a PSMA e con ingaggio di cellule T bispecifiche (BiTE®) per il carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 507-549.
- de Bono JS, et al: Analisi finale della sopravvivenza globale (OS) di PROfound: Olaparib contro la scelta del medico di enzalutamide o abiraterone nei pazienti (pts) con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) e alterazioni del gene della riparazione della ricombinazione omologa (HRR). Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 507-549.
- Lozano Mejorada R, et al: Impatto clinico delle alterazioni somatiche nei pazienti con cancro alla prostata con e senza mutazioni BRCA1/2 germinali precedentemente note: risultati dello studio PROREPAIR-A. Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 507-549.
- de Bono JS, et al: IPATential150: studio di fase III di ipatasertib (ipat) più abiraterone (abi) vs placebo (pbo) più abi nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 1142-215.
- Isakoff SJ, et al: Attività antitumorale di ipatasertib in combinazione con la chemioterapia: risultati di uno studio di fase Ib nei tumori solidi. Ann Oncol. 2020; 31(5): 626-633.
- Deschamps A, et al: Gli effetti reali della chemioterapia per il cancro alla prostata: risultati dello studio EUPROMs sulla qualità di vita dei pazienti della prostata. Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 507-549.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2020; 8(5): 30 (pubblicato il 20.10.20, prima della stampa).
