Strategie per il passaggio dalla terapia con immunosoppressori classici a dupilumab

L’aggiunta del farmaco biologico Dupilumab, altamente efficace, allo spettro delle opzioni di trattamento sistemico, porta con sé domande su come procedere quando si cambia terapia. Un team di esperti ha elaborato delle raccomandazioni per la pratica clinica, in cui indicano a cosa prestare attenzione quando si passa dagli immunosoppressori classici al trattamento con dupilumab.

Con una prevalenza mondiale del 2-5%, l’eczema atopico è una delle dermatosi più comuni [1]. Oltre alla terapia di base con vari agenti topici idratanti e lipidici, sono disponibili preparati topici antinfiammatori per i sintomi acuti e, a seconda dei casi, anche sostanze antimicotiche e antibatteriche. La terapia sistemica può essere necessaria per le forme moderate e gravi della malattia. La terapia sistemica con il farmaco biologico Dupilumab (Dupixent®), che è stato recentemente approvato per i pazienti adulti in Svizzera, ha dimostrato un eccellente profilo di efficacia-sicurezza negli studi clinici per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave ed è raccomandata come terapia di prima linea nelle attuali linee guida (box) [2,3,13]. Le altre opzioni terapeutiche basate sulle linee guida per questa indicazione, come la ciclosporina (di prima linea) e i preparati che possono essere utilizzati off-label, il metotrexato, l’azatioprina e il micofenolato mofetile, così come i glucocorticosteroidi sistemici, non sono ottimali per la terapia a lungo termine della dermatite atopica a causa del rischio di effetti collaterali, è la conclusione di un gruppo di esperti in dermatologia che ha sviluppato una raccomandazione di azione per il passaggio a dupilumab sulla base di una ricerca in letteratura [4]. Wohlrab et al. nell’articolo corrispondente, sottolineano che, oltre al motivo di un cambiamento di terapia, come la mancanza di efficacia, gli effetti collaterali indesiderati o le controindicazioni, si devono prendere in considerazione anche le circostanze farmacologiche [4].

Il cambiamento della terapia di sistema può avere diverse ragioni

Se, dopo un periodo di trattamento di 12-16 settimane, non si ottengono effetti terapeutici o se ne ottengono troppo pochi nell’intervallo di dosi raccomandato (ad esempio, il mancato raggiungimento di un EASI-50), si parla di efficacia insufficiente. Anche una riduzione secondaria dell’efficacia nel corso del trattamento può essere un argomento per cambiare la terapia con dupilumab. Altre possibili ragioni sono gli effetti collaterali indesiderati legati al trattamento (ADR) o le controindicazioni [5]. Per quanto riguarda una strategia d’azione clinicamente e farmacologicamente valida, occorre considerare diversi fattori, secondo Wohlrab et al. [4]. Il principio fondamentale è quello di evitare danni al paziente, per cui i rischi risiedono, da un lato, nel verificarsi di effetti indesiderati del farmaco durante il cambio di terapia e, dall’altro, in un aumento dell’attività della malattia. Poiché attualmente non esistono quasi dati empirici relativi al cambio di terapia con dupilumab , le raccomandazioni di azione di Wohlrab et al. si basano sui risultati dello studio. sulla base di una combinazione di ricerche in letteratura, considerazioni farmacologiche e della loro esperienza [4].

Differenze nel comportamento di eliminazione farmacocinetico

Gli anticorpi monoclonali differiscono farmacocineticamente in termini di comportamento di eliminazione da quello dei farmaci a piccola molecola, come la ciclosporina, il metotrexato, l’azatioprina e i derivati del micofenolato mofetile/acido micofenolico [6]. Mentre l’inattivazione dei principi attivi a piccole molecole avviene attraverso l’eliminazione renale o epatica o attraverso la metabolizzazione in altri tessuti, la clearance degli anticorpi monoclonali si basa sul legame con l’epitopo bersaglio (“antigen sink”), attraverso la proteolisi dopo l’assorbimento da parte delle cellule del sistema reticoloendoteliale (ad esempio i macrofagi) o attraverso l’endocitosi non specifica e la successiva decomposizione lisosomiale. Un’interazione chimica tra farmaci a piccole molecole e anticorpi monoclonali è quindi improbabile e, da un punto di vista farmacocinetico, una coapplicazione dei due gruppi di sostanze è quindi acritica [7].

Dupilumab raggiunge la massima concentrazione sierica 7-10 giorni dopo l’applicazione sottocutanea e una biodisponibilità assoluta di circa il 64%. La formazione di anticorpi endogeni contro dupilumab con effetto neutralizzante (i cosiddetti “anticorpi anti-farmaco”, ADA) è stata osservata solo in misura molto ridotta e clinicamente irrilevante, pari a circa lo 0,5-2% [8].

È possibile un uso parallelo a breve termine con gli immunosoppressori.

È comune che dupilumab venga iniziato in pazienti che sono ancora in terapia con immunosoppressori, in particolare con ciclosporina. Per un tale passaggio terapeutico dalla ciclosporina al dupilumab, si potrebbe prendere in considerazione un’applicazione combinata per 4-6 settimane, secondo Wohlrab et al. [4]. Finora, non ci sono prove di un uso combinato a lungo termine di un immunosoppressore convenzionale con dupilumab. Poiché non si prevedono interazioni farmacologiche dirette con una delle “piccole molecole” già menzionate con l’uso di Dupilumab, non ci sono riserve da un punto di vista farmacologico contro una terapia di follow-up immediata e adeguata all’indicazione o un uso combinato di Dupilumab con uno degli immunosoppressori convenzionali (ciclosporina, glucocorticoidi sistemici, metotrexato, azatioprina o derivati dell’acido micofenolico).

Ciclosporina: se si prende in considerazione il passaggio a dupilumab a causa della mancanza di efficacia della ciclosporina alla dose di 5 mg/kg di peso corporeo/die per 12-16 settimane o a causa di UAW che non possono essere tollerate o compensate nel tempo, il trattamento con dupilumab deve essere iniziato immediatamente dopo l’interruzione della ciclosporina senza un’interruzione della terapia (Fig. 1) [4]. Tuttavia, se si prende in considerazione un cambio di terapia verso dupilumab a causa di ADR temporalmente tollerabili o addirittura compensate o nel caso di utilizzo di ciclosporina per 1-2 anni per evitare ADR, la ciclosporina deve essere somministrata nella dose stabilita per 4-6 settimane in sovrapposizione alla terapia con dupilumab, per evitare una rapida ricaduta della dermatite atopica. (Fig. 1) [4].

Metotrexato, azatioprina o derivati dell’acido micofenolico: se si prende in considerazione una modifica della terapia per gli agenti off-label metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile/derivati dell’acido micofenolico a causa della mancanza di efficacia o della comparsa di ADR rilevanti, l’interruzione deve avvenire senza tapering. La terapia con Dupilumab può essere iniziata subito dopo, senza interruzione della terapia. Una sovrapposizione temporale attraverso la somministrazione combinata nell’arco di 4-6 settimane è farmacocineticamente non critica, ma non sembra avere senso a causa delle emivite di effetto più lunghe, poiché non ci si deve aspettare una rapida ricaduta, secondo Wohlrab et al. [4].

Letteratura:

1. Darsow U, et al: Eczema, Eczema atopico e Dermatite atopica, www.worldallergy.org/education-and-programs/education, ultimo accesso 12.11.2020
2. AMWF: Linea guida “Neurodermite”, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/013-027.html
3. Werfel T, et al: S2k-Leitlinie Neurodermitis [eczema atopico; dermatite atopica] Kurzversion, JDDG 2016, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/ddg.140_12871, ultimo accesso 12.11.2020
4. Wohlrab J, et al.: Raccomandazione per il passaggio dalla terapia con immunosoppressori a dupilumab nei pazienti con dermatite atopica. Hautarzt 2020,  https://doi.org/10.1007/s00105-020-04720-1, ultimo accesso 12.11.2020
5. Vestergaard C, et al.: Documento di posizione della task force europea sulla dermatite atopica: trattamento della dermatite atopica dei genitori durante il periodo preconcezionale, la gravidanza e l’allattamento. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 33: 1644-1659.
6. Wohlrab J: Caratteristiche farmacocinetiche degli anticorpi terapeutici. J Dtsch Dermatol Ges 2015; 13: 530-534.
7. Ohtsuki M, et al: Il secukinumab migliora i sintomi della psoriasi nei pazienti con risposta inadeguata alla ciclosporina A: uno studio prospettico per valutare lo switch diretto. J Dermatol 2017; 44: 1105-1111.
8. Rapporto di valutazione EMA Dupixent (EMA/512262/2017). www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/dupixent-epar-public-assessment-report_en.pdf, ultima chiamata 12.11.2020
9. Blauvelt A, et al: Gestione a lungo termine della dermatite atopica da moderata a grave con dupilumab e corticosteroidi topici concomitanti (LIBERTY AD CHRONOS): uno studio di fase 3 di 1 anno, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet 2017; 389: 2287-2303.
10. Thomson J, Wernham AGH, Williams HC: Gestione a lungo termine della dermatite atopica da moderata a grave con dupilumab e corticosteroidi topici concomitanti (LIBERTY AD CHRONOS): una valutazione critica. Br J Dermatol 2018; 178: 897-902.
11. Wollenberg A, et al: Sicurezza di laboratorio di dupilumab nella dermatite atopica da moderata a grave: risultati di tre studi di fase III (LIBERTY AD SOLO 1, LIBERTY AD SOLO 2, LIBERTY AD CHRONOS). Br J Dermatol 2020; 182: 1120-1135.
12. D’Ippolito D, Pisano M: Dupilumab (Dupixent): un antagonista del recettore dell’interleuchina-4 per la dermatite atopica. P T 2018; 43: 532-535.
13. Forum Europeo di Dermatologia: Linee guida EDF per il trattamento dell’eczema atopico (dermatite atopica) Parte I, www.isplad.org/wp-content/uploads/2018/03/linee_guida_eczema_atopico.pdf, ultimo accesso 12.11.2020

PRATICA DERMATOLOGICA 2020; 30(6): 23-24