PTX3 contribue aux complications cardiaques induites par le trastuzumab

Le trastuzumab, premier anticorps monoclonal humanisé ciblant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (ERBB2/HER2), est actuellement utilisé comme traitement de première ligne des tumeurs HER2(+). Cependant, le trastuzumab augmente le risque de complications cardiaques sans affecter la structure du myocarde, ce qui suggère un autre mécanisme de cardiotoxicité.

Le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé très répandu qui cible le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), présente des effets thérapeutiques en clinique contre les cancers surexprimant HER2. Cependant, le trastuzumab est étroitement associé au risque de complications cardiovasculaires. Au total, 2 à 16% des patients traités par trastuzumab présentent une diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche et 1 à 4% des patients finissent par développer une insuffisance cardiaque symptomatique [2–4], ce qui limite fortement la sécurité d’utilisation du trastuzumab dans la pratique clinique. De plus, aucune lésion myocardique significative n’a été observée dans des échantillons de biopsie endomyocardique de patients présentant une cardiotoxicité au trastuzumab [5], ce qui suggère un mécanisme cardiotoxique compliqué.

HER2 joue un rôle clé dans le développement et le fonctionnement du cœur

L’inhibition de la signalisation HER2 entraîne des dommages aux cardiomyocytes au cours du vieillissement et en cas de surcharge de stress, ce qui se traduit par une diminution du taux de survie des cardiomyocytes. Cela suggère que HER2 est crucial pour la survie des cardiomyocytes et la fonction cardiaque. Cependant, aucune modification significative de la mort mitochondriale ou cardiomyocytaire n’a été observée chez les souris adultes présentant un déficit ventriculaire en HER2 [7]. En effet, l’expression totale de HER2 dans les cœurs de souris diminue avec l’âge [8], l’expression et la fonction de HER2 dans différents types de cellules au sein du cœur adulte n’ont pas été démontrées.

Des études cliniques ont montré que les patients souffrant de maladies vasculaires préexistantes sont plus susceptibles de développer des complications cardiovasculaires induites par le trastuzumab [2,9], ce qui suggère que le système vasculaire pourrait contribuer à la cardiotoxicité liée au trastuzumab. Les cellules endothéliales vasculaires (VEC) sont un facteur important dans le maintien de la fonction contractile des cardiomyocytes. Ils libèrent des molécules de signalisation qui régulent la réponse systolique des cardiomyocytes [10,11]. Par conséquent, l’inhibition de HER2 dans les CVE pourrait être l’une des causes des dysfonctionnements cardiaques induits par le trastuzumab. Néanmoins, l’expression et la fonction de HER2 dans les CVE provenant de cœurs adultes restent inconnues.

Or, une étude récente a montré que l’expression de HER2 était plus élevée dans les CVE adultes que dans les cardiomyocytes, et a identifié les CVE comme les principales cellules cibles du trastuzumab. Il s’est avéré que la pentraxine 3 (PTX3) des VEC réduisait la contractilité des cardiomyocytes en inhibant la signalisation calcique. En outre, il a été démontré que STAT3 agit comme facteur de transcription de PTX3 et que l’axe de signalisation EGFR-STAT3 dans VEC augmente la transcription et la libération de PTX3. Il a également été constaté que le lapatinib, un double inhibiteur de l’EGFR et du HER2, annule la diminution de la fonction du VG induite par le trastuzumab, ce qui suggère une stratégie de protection contre la cardiomyopathie induite par le trastuzumab et justifie l’utilisation combinée du lapatinib et du trastuzumab dans le traitement du cancer [1].

Les CVE médiatisent la cardiotoxicité induite par le trastuzumab

Afin d’identifier le mécanisme cardiotoxique du trastuzumab, l’effet direct du trastuzumab sur les cardiomyocytes a d’abord été étudié. Les résultats ont montré que le trastuzumab ne réduisait pas le taux de survie des cardiomyocytes. Un modèle de détection de la force contractile des cellules a été créé, sur la base de la littérature [13] et en utilisant la digoxine, qui peut favoriser la contraction cellulaire et réduire la surface planaire. Il s’est avéré que la surface planaire des cellules était réduite après l’administration de digoxine, tant dans le groupe témoin que dans le groupe trastuzumab, ce qui indique que le trastuzumab n’a pas d’effets nocifs directs sur la contraction des cardiomyocytes. En outre, le modèle iPSC-CM humain a été utilisé et les iPSC-CM ont été traités avec du trastuzumab ou de l’adriamycine (ADR), un médicament anticancéreux qui peut réduire la survie et la contractilité des cardiomyocytes, afin de créer un groupe témoin positif. Après six heures de traitement ADR, le taux de survie des cellules a considérablement diminué. Contrairement à l’ADR, le trastuzumab n’a pas réduit de manière significative le taux de survie des cellules. Les observations indiquent que l’amplitude de la contraction spontanée et la fréquence des battements n’ont pas été affectées par le traitement au trastuzumab, mais ont été réduites par le traitement ADR.

Pour confirmer l’effet du trastuzumab sur le cœur, un modèle de rat avec anticorps anti-HER2/neu (homologue de HER2 chez le rat) a été créé. L’anticorps anti-HER2/neu et le trastuzumab présentent une similitude structurelle dans la troisième région déterminant la complémentarité et ont le même épitope antigénique sur leurs molécules cibles [14]. La coloration à l’hématoxyline et à l’éosine (H&E) n’a révélé aucune lésion cardiaque apparente dans les cœurs des rats traités avec des anticorps anti-HER2/neu. Une augmentation du dépôt de collagène a été observée dans les sections cardiaques de rats traités avec des anticorps anti-HER2/neu. La coloration à l’agglutinine de germe de blé (WGA) a montré une légère augmentation de la taille des cardiomyocytes dans les cœurs des rats traités avec des anticorps anti-HER2/neu, ce qui indique une légère hypertrophie cardiaque. Ces résultats concordent avec les constatations cliniques selon lesquelles le trastuzumab provoque un dysfonctionnement cardiaque chez les patients sans qu’il soit possible d’observer des modifications structurelles significatives du cœur ou des dommages aux cellules du muscle cardiaque sur la base des résultats de la biopsie [5].

Un test d’immunofluorescence a également été réalisé sur des cœurs de souris adultes et d’embryons de souris. Il s’est avéré que la concentration de la protéine HER2 était drastiquement réduite dans les cardiomyocytes des cœurs adultes. Cependant, les CVE dans les capillaires des cœurs de souris adultes présentaient toujours une expression considérable de HER2. Les HUVEC ont ensuite été traitées pendant 24 heures soit avec de l’eau stérilisée (milieu témoin solvant), soit avec du trastuzumab, et les surnageants ont été collectés sous forme de milieu conditionné (milieu témoin, milieu Ctrl ou milieu trastuzumab, milieu Tra). Le Tra-Medium n’a eu que peu d’effet sur le taux de survie des cellules CCC-HEH-2, mais a inhibé la contraction des cellules CCC-HEH-2. Comme prévu, Tra-Medium n’a pas réduit le taux de survie des iPSC-CM, mais a inhibé de manière significative l’amplitude de contraction et la fréquence de frappe des iPSC-CM. Aucune modification significative du potentiel de membrane mitochondriale ou des concentrations protéiques des complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale n’a été observée dans les cardiomyocytes après 24 heures de traitement avec Tra-Medium. Tra-Medium a augmenté les niveaux d’ARNm de NPPA, NPPB (peptide natriurétique TYP A/B) et MYH7 (myosine, peptide lourd 7, β myocardique) et a diminué les niveaux d’ARNm de MYH6 (myosine, peptide lourd 6, α myocardique) dans les cellules CCC-HEH-2, ce qui indique un remodelage cardiaque pathologique.

Le PTX3 libéré par les VEC favorise le dysfonctionnement cardiaque induit par le trastuzumab

Afin d’identifier les facteurs clés des VEC qui inhibent la contractilité des cardiomyocytes, les substances ont été analysées par LC-MS/MS dans le milieu des HUVEC traitées au trastuzumab. Au total, cent quarante protéines ont été identifiées. PTX3, l’une des protéines, peut être libérée par les CVE et jouer un rôle clé dans le dysfonctionnement endothélial et les lésions des cardiomyocytes. Il est apparu que le traitement par trastuzumab entraînait une augmentation des concentrations de PTX3 dans le milieu en fonction du temps et de la dose, ce qui indique la libération de PTX3 par les HUVEC. En outre, il a été constaté que les CCC-HEH-2, les cellules vasculaires lisses de l’aorte humaine et les macrophages primaires induits à partir de monocytes humains du sang périphérique ne pouvaient pas libérer de PTX3 lors du traitement au trastuzumab, ce qui confirme que l’augmentation du PTX3 sécrété provient des CVE et non d’autres types de cellules. Les résultats ELISA ont montré que les patients présentant des complications cardiaques telles qu’une fonction systolique du cœur gauche limitée, une fonction diastolique du cœur gauche limitée, une régurgitation tricuspide, une régurgitation mitrale ou une tachycardie présentaient des taux plasmatiques de PTX3 plus élevés que les patients ne présentant pas de complications cardiaques.

Un anticorps neutralisant PTX3 a été utilisé pour bloquer la fonction PTX3. La neutralisation du PTX3 a permis d’inverser l’altération de la contractilité des cardiomyocytes causée par le Tra-Medium dans le modèle digoxine. En outre, l’anticorps neutralisant PTX3 a suffi à inhiber la diminution de l’amplitude de contraction et de la fréquence des battements des CM iPSC, sans affecter le taux de survie. La libération de PTX3 provoquée par le trastuzumab a été considérablement réduite dans les HUVEC (PTX3 KO). Le milieu contenant du trastuzumab issu des HUVEC (PTX3 KO) n’a pas inhibé la contractilité des cardiomyocytes dans le modèle digoxine ni réduit l’amplitude de contraction ou la fréquence de battement des CM iPSC.

Il s’est avéré que le taux de survie des cellules CCC-HEH-2 restait inchangé lors du traitement avec la protéine PTX3 recombinante. Une réduction de la contractilité stimulée par la digoxine a été observée, en particulier dans les cellules CCC-HEH-2 traitées par PTX3. En outre, 40 ng/mL de PTX3 a entraîné une diminution significative de l’amplitude des contractions, mais cela n’a pas permis de réduire le taux de survie ou la fréquence des battements des CM iPSC. Un traitement de 14 jours de souris ICR avec 20 ou 100 ng de protéine PTX3 recombinante de souris a montré une diminution de la fraction d’éjection et un raccourcissement fractionnel chez les souris traitées avec PTX3, ce qui indique un dysfonctionnement cardiaque chez les souris traitées avec PTX3. Les résultats de la coloration H&E n’ont pas révélé de lésions cardiaques apparentes dans les cœurs traités par PTX3. Cependant, quelques dépôts de collagène ont été observés dans des coupes cardiaques de souris injectées de PTX3. De plus, la coloration WGA a montré une légère augmentation de la taille des cardiomyocytes dans les cœurs de souris injectées de PTX3. Cependant, l’injection de PTX3 n’a eu que peu d’effets sur le rapport poids cardiaque/poids corporel ou sur la fréquence cardiaque. En outre, il a été constaté que le PTX3 n’augmentait pas les taux sériques de créatine kinase (CK-MB), d’ALT ou d’AST, qui sont des marqueurs biochimiques de lésions cardiaques ou hépatiques. Ces résultats suggèrent que le PTX3 est suffisant pour provoquer directement un dysfonctionnement cardiaque sans endommager la structure cardiaque. Il a été rapporté que PTX3 peut déclencher un dysfonctionnement endothélial [15], et que le trastuzumab n’a eu presque aucun effet sur la prolifération et la migration, mais peu d’effets sur la survie des HUVEC.

PTX3 provoque une signalisation anormale du calcium dans les cardiomyocytes

L’expression de 26 gènes dans les cœurs des souris traitées au PTX3 était significativement régulée à la hausse (≥2 ou ≤0,5 fois, taux de fausse détection ≤0,05) par rapport aux souris témoins, tandis que l’expression de 36 gènes était régulée à la baisse. Une analyse de la voie des gènes et de l’ontologie des processus biologiques a montré un enrichissement des gènes dans les processus liés à la réponse à l’hypoxie, à la régulation de l’activité des canaux calciques à forte dépendance vis-à-vis du voltage et à l’angiogenèse. L’analyse de l’enrichissement des ensembles de gènes a également confirmé que les voies de signalisation étroitement liées à la fonction cardiaque, y compris la voie de signalisation du calcium, l’activité régulatrice des canaux calciques, l’AMPc et la réabsorption du calcium régulée par des facteurs endocriniens et autres, étaient plus enrichies dans les cœurs traités par le véhicule. La cytométrie de flux avec le colorant calcique Fluo-4 AM a révélé que le Tra-Medium et la protéine PTX3 recombinante entraînaient une diminution du taux de calcium intracellulaire dans les cellules CCC-HEH-2. En outre, la délétion du gène PTX3 dans les HUVEC a annulé la baisse du calcium intracellulaire dans les cellules CCC-HEH-2 provoquée par le milieu contenant du trastuzumab.

L’analyse de l’enrichissement des voies de Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) et la carte de chaleur qui en résulte ont montré l’enrichissement des voies liées à l’infection par l’agent pathogène et à la réponse immunitaire. Cela indique une activation de la réponse inflammatoire dans les cœurs traités au PTX3. Compte tenu du fait que PTX3 favorise la réponse inflammatoire en partie par la signalisation STAT3 [16] et que STAT3 joue un rôle clé dans la régulation de la signalisation du calcium cardiaque [17,18], l’activation de la signalisation STAT3 par PTX3 a été démontrée. Tra-Medium a augmenté la phosphorylation de STAT3 (Y705) dans les cellules CCC-HEH-2 d’une manière dépendante du temps et de la dose. De plus, le traitement par PTX3 a augmenté l’expression de p-STAT3 (Y705) dans les cœurs. De manière remarquable, le trastuzumab a eu un faible effet direct sur la phosphorylation de STAT3 (Y705) dans les cellules CCC-HEH-2.

L’activation de la voie de signalisation EGFR a entraîné la libération de PTX3 par les VECs

Les résultats du Western Blot ont montré que la brefeldine A (BFA) inhibait l’augmentation du taux extracellulaire de PTX3 provoquée par le trastuzumab et entraînait une accumulation intracellulaire de la protéine PTX3. De manière remarquable, la 3-méthyladénine (3-MA), un inhibiteur de l’autophagie, n’a eu aucun effet sur la concentration de PTX3. Dans la voie de sécrétion conventionnelle, les peptides de signalisation situés aux extrémités N-terminales des protéines sécrétées sont essentiels pour la sécrétion [19]. Par conséquent, les peptides de signal de PTX3 ont été prédits en utilisant le serveur SignalP 5.0. Pour confirmer ce peptide signal, un plasmide PTX3 complet et un plasmide PTX3 tronqué (Δ 2-16) ont été construits et la libération de PTX3 à partir des HUVEC (PTX3-KO) a été étudiée. La troncature des acides aminés 2-16 a empêché la libération de PTX3 induite par le trastuzumab, ce qui suggère que ce peptide est le peptide signal dans PTX3 nécessaire à sa libération des CVE [4,5]. L’activation de la voie de signalisation EGFR a entraîné la libération de PTX3 par les VEC.

L’augmentation de la transcription des protéines sécrétoires a favorisé leur libération dans l’espace extracellulaire. Comme prévu, 75, 150 et 300 μg/mL de trastuzumab ont augmenté le taux d’ARNm de PTX3. Comparé au siRNA non ciblé (NC), le siRNA HER2 a augmenté le niveau d’ARNm de PTX3. En particulier, le siRNA HER2 a déclenché la libération de PTX3 dans le milieu extracellulaire. L’inhibition de HER2 induit une activation compensatoire de la voie de signalisation EGFR [20], et la surexpression/activation de EGFR favorise les maladies et lésions cardiovasculaires, y compris l’hypertrophie cardiaque, la fibrose, le dysfonctionnement endothélial et l’athérogénèse [21,22].

Il s’est avéré que le traitement par trastuzumab ou la mise sous silence du gène HER2 favorisait la phosphorylation de la tyrosine (Y) 1068 de l’EGFR dans les HUVEC. Les tests d’immunofluorescence et d’immunohistochimie ont confirmé la phosphorylation accrue de l’EGFR dans les HUVEC et les VEC des cœurs, respectivement. Ces données indiquent une activation de l’EGFR par l’inhibition de HER2 médiée par le trastuzumab dans les VEC. EGF, le ligand de l’EGFR, a augmenté la quantité de transcription de PTX3 et a favorisé la sécrétion de PTX3, accompagnée d’une augmentation de la phosphorylation de l’EGFR. Un plasmide EGFR actif a été construit en transformant la tyrosine 1068 en acide aspartique. (D) ou acide glutamique (E) mutés, appelés Y1068D ou Y1068E, pour mimer la phosphorylation de la tyrosine. La surexpression du plasmide Y1068D ou Y1068E a entraîné une augmentation significative de la concentration d’ARNm et de la concentration intracellulaire et sécrétée de protéines PTX3.

En revanche, des lentivirus contenant des shRNA ont été utilisés pour supprimer l’expression de l’EGFR dans les HUVEC. Le blocage de l’EGFR a inversé l’augmentation de la transcription et de la concentration de protéines sécrétées par PTX3 provoquée par le trastuzumab. Les inhibiteurs de l’EGFR Gefitinib et AZD3759, ainsi que les inhibiteurs doubles de l’EGFR/HER2 Lapatinib, Neratinib et Pyrotinib ont également directement réduit la concentration d’ARNm de PTX3 dans les HUVEC. De plus, le gefitinib, l’AZD3759 et le lapatinib ont bloqué les effets du trastuzumab sur la transcription et la libération de PTX3.

La voie de signalisation EGFR médiatise la transcription et la libération de PTX3 par STAT3

La voie de signalisation de l’EGFR, dans laquelle plusieurs effecteurs classiques en aval, dont STAT3, AKT, IkBα, ERK et JNK1/2, régulent la transduction du signal résultant de l’activation de l’EGFR, est l’une des voies de signalisation les plus minutieusement étudiées. Parmi les protéines testées, seule la concentration de STAT3 phosphorylée (Y705) a augmenté avec le trastuzumab. La phosphorylation de STAT3 sur Y705 favorise la translocation de STAT3 du cytoplasme vers le noyau, où STAT3, en tant que facteur de transcription, régule la transcription de gènes cibles [23].

Les tests d’immunofluorescence et les analyses de fractionnement subcellulaire ont montré que le trastuzumab favorisait la localisation nucléaire de STAT3, ce qui suggère que le trastuzumab favorise la localisation nucléaire de STAT3 dans les HUVEC, ce qui a été encore confirmé par des tests immunohistochimiques sur des coupes de cœur traitées au trastuzumab. La surexpression du plasmide STAT3 a entraîné une augmentation de l’ARNm et du contenu protéique sécrété de PTX3 dans les HUVEC. En outre, l’augmentation de la concentration en ARNm et en protéines sécrétées de PTX3 provoquée par le trastuzumab a été annulée par l’élimination de STAT3. Le dosage de la luciférase a montré que l’activité de la luciférase PTX3 était hautement régulée par le traitement au trastuzumab. La surexpression du plasmide STAT3 a augmenté l’activité de la luciférase PTX3 de 1,73 fois. Inversement, la délétion de PTX3 a eu peu d’effet sur la phosphorylation de STAT3. La capacité du trastuzumab à favoriser l’accumulation de STAT3 dans la région promotrice de PTX3 a été confirmée par STAT3 ChIP-qPCR (ChIP = tests d’immunoprécipitation de la chromatine). STAT3 est recruté au niveau de la région du promoteur PTX3 afin de promouvoir directement la transcription PTX3 après l’activation de la voie de signalisation EGFR induite par le trastuzumab.

Le lapatinib pourrait être un moyen d’intervention en cas de cardiotoxicité induite par le trastuzumab

L’ajout de lapatinib a annulé les effets de Tra-Medium sur le calcium dans les cellules CCC-HEH-2. En outre, le lapatinib a annulé la diminution de l’amplitude des contractions et de la fréquence des battements causée par Tra-Medium, sans affecter le taux de survie des CM iPSC.

Compte tenu du fait que PTX3 est le facteur clé à la base de la cardiotoxicité induite par le trastuzumab, la variation du taux de PTX3 dans le sérum de rat a été déterminée. Par rapport à la valeur initiale à la semaine zéro, le taux de PTX3 était significativement plus élevé dans le groupe anti-HER2/neu aux semaines deux et quatre, et le lapatinib a réduit le taux élevé de PTX3 causé par les anti-HER2/neu au niveau du groupe IgG.

Les résultats de l’échocardiographie ont montré que l’anticorps anti-HER2/neu provoquait un dysfonctionnement cardiaque, comme en témoigne la diminution de la fraction d’éjection du VG et le raccourcissement de la fraction. L’ajout du lapatinib a amélioré la fonction cardiaque. Aucune modification apparente des marqueurs de l’atteinte myocardique, y compris l’indice cardiaque, les caractéristiques histologiques et les taux de lactate déshydrogénase, de créatine kinase et de CK-MB, n’a été observée, ce qui est conforme aux observations cliniques. Il a également été confirmé que le lapatinib pouvait atténuer l’activation de la voie de signalisation EFGR/STAT3 dans le cœur.

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