Il existe des preuves qu’une exposition à de fortes doses de statines avant une revascularisation coronarienne percutanée améliore les résultats chez les patients recevant des statines à long terme. L’objectif d’une étude récente était donc d’analyser les effets d’un tel traitement supplémentaire par statine avant une revascularisation chirurgicale.
Le pontage coronarien (PAC) pour le traitement de la maladie coronarienne (MC) reste l’une des opérations les plus pratiquées dans les pays occidentaux [2]. Les grandes études sur les PAC montrent un taux de mortalité précoce d’environ 2%, et un nombre encore plus important de patients souffrent de complications graves telles qu’une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral, qui sont associées à un taux de mortalité plus élevé [3–6]. Le stress oxydatif résultant des lésions d’ischémie-reperfusion et de l’inflammation contribue à la mortalité et à la morbidité chirurgicales [7]. On attribue aux statines un effet cardioprotecteur indépendant des lipides [8,9], qui peut réduire certains des effets négatifs associés au PAC [10–12]. La pertinence clinique de l’effet pléiotrope des statines a été récemment remise en question par l’étude STICS, qui n’a pas pu démontrer l’effet clinique d’un traitement de charge de statine péri-opératoire chez les patients subissant une chirurgie cardiaque [13]. Sur la base de ces connaissances, les lignes directrices actuelles ne recommandent pas le dosage des statines avant une intervention de chirurgie cardiaque chez les patients qui ne prennent pas de statines [14].
Cependant, de nos jours, plus de 80% des patients souffrant d’une maladie coronarienne et adressés à un pontage aorto-coronarien prennent déjà des statines avant l’opération, et l’effet d’un dosage supplémentaire de statines chez ces patients avant l’opération est incertain [15]. Indications prometteuses des études expérimentales [16,17] et de l’étude ARMYDA-RECAPTURE [18,19] indiquent que les effets cardioprotecteurs médiés par les statines et exercés via la voie de signalisation PI3K/Akt s’atténuent avec le temps, mais peuvent être réactivés par un traitement de charge par statine à haute dose administré juste avant une séquence d’ischémie myocardique reperfusion planifiée et réversible, comme cela se produit souvent chez les patients subissant une intervention coronarienne percutanée (ICP) ou un pontage aorto-coronarien. L’étudeStaRT-CABG (Statin Recapture Therapy before Coronary Artery Bypass Grafting)a été conçue pour évaluer l’efficacité d’un traitement de charge supplémentaire par statine sur les résultats cliniques des patients subissant un pontage aorto-coronarien [1].
Thérapie de charge en statines ou placebo
Les patients éligibles devaient être âgés d’au moins 18 ans, avoir besoin d’un pontage aorto-coronarien isolé, sur ou hors pompe, en raison d’un trouble cardiovasculaire et avoir déjà pris une statine au moins 30 jours avant l’opération, avec l’une des quatre statines les plus fréquemment prescrites en France (simvastatine, atorvastatine, pravastatine et fluvastatine). Les principaux critères d’exclusion comprenaient une intervention cardiovasculaire concomitante au pontage aorto-coronarien, un syndrome coronarien aigu (SCA) avec élévation du segment ST ou un SCA sans élévation du segment ST avec choc cardiogénique, une maladie nécessitant un pontage aorto-coronarien immédiat dans les 24 heures suivant l’admission à l’hôpital, des antécédents de fibrillation auriculaire ou une maladie rénale (créatinine sérique > 2 mg/dl ou dialyse) ou hépatique.
Les patients hospitalisés pour un pontage aorto-coronarien ont été randomisés pour recevoir soit une statine soit un placebo en deux doses distinctes avant l’opération [20]. La randomisation a été effectuée via un système basé sur le Web avec des blocs permutés de différentes longueurs, stratifiés par statine et par centre d’étude. Les patients des deux groupes de traitement ont reçu leur statine habituelle jusqu’au jour précédant l’opération. Dans le groupe statine, les patients ont reçu une dose supplémentaire de statine 12 heures avant le PAC, qui a été augmentée jusqu’à la dose quotidienne maximale de la statine prescrite. Le traitement par charge de statine était basé sur la dose maximale quotidienne recommandée par voie orale : 80 mg/jour pour la simvastatine, l’atorvastatine et la fluvastatine respectivement, et 40 mg/jour pour la pravastatine. Deux heures avant l’opération, les patients ont à nouveau reçu la dose maximale de statine. Dans le groupe placebo, des comprimés placebo ont été administrés 12 heures et 2 heures avant l’opération, qui correspondaient indépendamment de la statine utilisée.
Mortalité totale, infarctus du myocarde et événement acérébrovasculaire
Le critère d’évaluation principal était un événement cardiaque et cérébrovasculaire indésirable grave (MACCE) dans les 30 jours suivant l’opération, défini comme une combinaison de mortalité totale, d’IDM, d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT). MI a été défini selon la troisième définition universelle [21]. L’IM de type 5 selon le CABG a été définie comme un pic de troponine T >10 fois la limite supérieure de la norme (ULN) avec au moins un des critères suivants : (i) nouvelles ondes Q pathologiques ; (ii) nouveau bloc de branche gauche ; (iii) nouvelle occlusion du greffon ou nouvelle occlusion de l’artère coronaire native documentée par angiographie ; (iv) la détection par imagerie de nouvelles anomalies régionales du mouvement de la paroi. Un IM tardif a été diagnostiqué lorsqu’il y avait une nouvelle augmentation de la troponine T d’un nadir précédent à plus de ULN avec au moins un des critères suivants : (i) ondes Q pathologiques (ondes Q-MI) ou (ii) élévation du segment ST.
Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la survenue d’événements cardiaques indésirables graves (MACE), définis comme les décès d’origine cardiaque et les IDM, l’infarctus du myocarde, les revascularisations répétées dans les 30 jours suivant l’intervention, la fibrillation auriculaire, la durée d’hospitalisation et de séjour en soins intensifs, ainsi que la mortalité globale dans les 12 mois suivant le pontage aorto-coronarien.
Patients sous traitement de statine à long terme (≥30 jours)
Au total, 2635 patients ont été inclus dans l’étude ; 1320 patients ont été assignés au hasard au groupe statine et 1315 patients au groupe placebo. Après la randomisation et selon le protocole, 117 patients du groupe statine et 112 patients du groupe placebo ont été exclus de l’étude en intention de traiter modifiée. Cela a donné un total de 2406 patients et 1203 patients par groupe. Les données démographiques initiales étaient équilibrées entre les groupes, à l’exception de l’âge et de la présence d’une maladie du tronc principal gauche, qui étaient tous deux plus élevés dans le groupe placebo. L’âge moyen des patients était de 66 ± 9 ans, 358 (14,9%) étaient des femmes, 836 (34,7%) étaient diabétiques, 1892 patients (78,6%) avaient une maladie trigéminale et la plupart des patients (n=2162 ; 89,9%) devaient subir un pontage aorto-coronarien électif. L’EuroSCORE logistique moyen était de 2,1 (IQR 1,3-3,4). Le type de statine et la dose ont été répartis de manière égale entre les groupes, la plupart des patients prenant de la simvastatine (n=1562 ; 64,9%), suivie de l’atorvastatine (n=746 ; 31,0%). L’observance du traitement (c’est-à-dire la prise des deux doses prescrites par le protocole) a été atteinte chez 2292 des 2406 (95,3%) patients.
Point de terminaison primaire et composants MACCE
Le résultat primaire (MACCE) est survenu à 30 jours chez 167 (13,9%) des 1203 patients du groupe statine, contre 179 (14,9%) des 1203 patients du groupe placebo (OR 0,93 ; IC à 95% 0,74-1,18 ; p=0,562). Après 30 jours, il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes en ce qui concerne la fréquence de chaque composante du MACCE : décès chez 29 patients (1,2%), IDM chez 301 (12,5%) et un événement cérébrovasculaire (AVC ou AIT) chez 39 patients (1,6%). Un AVC faisant partie du critère composite des événements cérébrovasculaires est survenu plus fréquemment dans le groupe statine que dans le groupe placebo (OR 2,24 ; IC 95% 1,02-4,91 ; p=0,045). Le traitement de charge par statine n’a pas eu d’impact significatif sur l’incidence du critère d’évaluation principal dans aucun des sous-groupes prédéfinis (Fig. 1) [1]. L’analyse per protocole et une analyse exploratoire en intention de traiter, dans laquelle les données manquantes pour le critère d’évaluation principal ont été traitées comme un événement, ont donné des résultats similaires, à l’exception d’une différence statistiquement non significative entre les groupes pour l’AVC.
Résultats secondaires
Une MACE à 30 jours est survenue chez 146 (12,1%) des 1203 patients du groupe statine, contre 163 (13,5%) des 1203 patients du groupe placebo (OR 0,88 ; IC à 95% 0,69-1,12 ; p=0,300). En outre, le traitement par statine n’a pas eu d’effet significatif sur le taux de nouvelle revascularisation à 30 jours, la fibrillation auriculaire postopératoire ou la durée d’hospitalisation et de soins intensifs. Pour les lésions myocardiques périopératoires, 93,7% (9013 sur 9624) de toutes les mesures de troponine T programmées étaient disponibles. Le traitement par statine n’a pas eu d’effet pertinent sur la courbe de libération de la troponine T (Fig. 2) [1]. Le suivi à 12 mois a été réalisé à 99,4% (2391 patients sur 2406). Il n’y a pas eu de différence dans la mortalité totale à 12 mois (hazard ratio 1,05 ; 95% IC 0,66-1,67 ; p=0,825), qui est survenue chez 37 (3,1%) des 1198 patients assignés au traitement par statines de chargement, contre 35 (2,9%) des 1193 dans le groupe placebo.
Résultats de sécurité
Les résultats de sécurité ont été étroitement surveillés et il n’y a pas eu de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement. Aucun effet musculaire indésirable n’a été constaté dans le groupe statine. Il n’y avait pas de différence en ce qui concerne les autres résultats hospitaliers après CABG. Une courbe de libération des CK plus élevée a été observée dans le groupe statine par rapport au placebo (CK +4,6%, IC 95% -1,9%-11,6% ; p=0,025). L’incidence des événements indésirables était comparable dans les deux groupes de traitement.
Les statines “boostées” avant un pontage n’ont pas d’effet protecteur
Dans le contexte des connaissances disponibles de l’étude STICS, qui n’a pas montré d’effets cliniques positifs d’une exposition préopératoire aux statines chez les patients PAC principalement naïfs de statines, les résultats de l’étude StaRT-CABG ne plaident pas non plus en faveur de l’utilisation de routine d’un traitement supplémentaire par statines chez les patients qui prennent déjà des statines avant une PAC élective isolée [13].
Littérature :
- Liakopoulos OJ, et al : Chargement de statine avant pontage coronarien : un essai randomisé. Eur Heart J 2023 ; https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad238.
- Alexander JH, Smith PK : Pontage coronarien. N Engl J Med 2016 ; 374 : 1954-1964. https://doi.org/10.1056/NEJMra1406944.
- Alkhouli M, et al. : Trends in characteristics and outcomes of patients undergoing coronary revascularization in the United States, 2003-2016. JAMA Netw Open 2020 ; 3 : e1921326. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019. 21326.
- Diegeler A, et al : Off-pump versus on-pump coronary-artery bypass grafting in elderly patients. N Engl J Med 2013 ; 368 : 1189-1198.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1211666. - Pölzl L, et al : Impact de la lésion myocardique après pontage coronarien sur le pronostic à long terme. Eur Heart J 2022 ; 43 : 2407-2417.
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac054. - Tarakji KG, et al : Temporal onset, risk factors, and outcomes associated with stroke after coronary artery bypass grafting. JAMA 2011 ; 305 : 381-390.
https://doi.org/10.1001/jama.2011.37. - Kloner RA, Jennings RB : Consequences of brief ischemia : stunning, preconditioning, and their clinical implications : part 1. Circulation 2001 ; 104 : 2981-2989 . https://doi.org/10.1161/hc4801.100038.
- Ludman A, et al : Statins and cardioprotection – more than just lipid lowering ? Pharmacol Ther 2009 ; 122 : 30-43 . https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2009.01.002.
- Laufs U, Adam O : Effets aigus des statines. J Am Coll Cardiol 2012 ; 59 : 71-73.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.08.063. - Patti G, et al : Essai randomisé d’atorvastatine pour la réduction de la fibrillation auriculaire postopératoire chez les patients subissant une chirurgie cardiaque : résultats de l’étude ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia Dfter cardiac surgery). Circulation 2006 ; 114 : 1455-1461 . https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.621763.
- Mannacio VA, et al : Effet du prétraitement à la rosuvastatine sur les dommages myocardiques après une chirurgie coronarienne : un essai randomisé. J Thorac Cardiovasc Surg 2008 ; 136 : 1541-1548 . https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2008.06.038.
- Liakopoulos OJ, et al : Impact du traitement préopératoire par statine sur les résultats postopératoires défavorables chez les patients subissant une chirurgie cardiaque : une méta-analyse de plus de 30,000 patients. Eur Heart J 2008 ; 29 : 1548-1559.
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehn198. - Zheng Z, et al : Perioperative rosuvastatin in cardiac surgery. N Engl J Med 2016 ; 374:1744-1753 . https://doi.org/10.1056/NEJMoa1507750.
- Sousa-Uva M, et al : 2017 EACTS guidelines on perioperative medication in adult cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2018 ; 53 : 5-33.
https://doi.org/10.1093/ejcts/ezx314. - Fearon WF, et al : Fractional flow reserve-guided PCI as compared with coronary bypass surgery. N Engl J Med 2022 ; 386 : 128-137.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2112299. - Mensah K, Mocanu MM, Yellon DM : Failure to protect the myocardium against ischemia/reperfusion injury after chronic atorvastatin treatment is recaptured by acute atorvastatin treatment : a potential role for phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten ? J Am Coll Cardiol 2005 ; 45 : 1287-1291 . https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.01.021.
- Schulz R : Effets pléiotropiques des statines : bons en aigu, mais mauvais en chronique ? J Am Coll Cardiol 2005 ; 45 : 1292-1294 . https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.01.020.
- Di Sciascio G, et al : Efficacité de la recharge en atorvastatine chez les patients sous traitement chronique par statine subissant une intervention coronarienne percutanée : résultats de l’essai randomisé ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty). J Am Coll Cardiol 2009 ; 54 : 558-565. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.05.028.
- Ellis SG, Anwaruddin S : Recapturing the magic : revisiting the pleïotropic effects of statins in percutaneous coronary revascularization. J Am Coll Cardiol 2009 ; 54 : 566-568 . https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.04.070.
- Liakopoulos OJ, et al : Statin recapture therapy before coronary artery bypass grafting trial : rationale and study design of a multicenter, randomised, double-blind controlled clinical trial. Am Heart J 2015 ; 170 : 46-54 . https://doi.org/10.1016/j.ahj.2015.04.015.
- Thygesen K, et al : Troisième définition universelle de l’infarctus du myocarde. J Am Coll Cardiol 2012 ; 60 : 1581-1598 . https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.08.001.
