Ci sono prove che il carico di statine ad alto dosaggio prima della rivascolarizzazione coronarica percutanea migliora gli esiti nei pazienti che ricevono statine a lungo termine. Lo scopo di un recente studio è stato quindi quello di analizzare gli effetti di tale terapia aggiuntiva con statine prima della rivascolarizzazione chirurgica.
L’innesto di bypass aorto-coronarico (CABG) per il trattamento della malattia coronarica (CAD) rimane uno degli interventi più comunemente eseguiti nei Paesi occidentali [2]. I grandi studi sul CABG mostrano un tasso di mortalità precoce di circa il 2%, e un numero ancora maggiore di pazienti soffre di complicazioni gravi come l’infarto o l’ictus, che sono associati a una mortalità più elevata [3–6]. Lo stress ossidativo dovuto al danno da ischemia-riperfusione e all’infiammazione contribuisce alla mortalità e alla morbilità chirurgica [7]. Si ritiene che le statine abbiano un effetto cardioprotettivo indipendente dai lipidi [8,9], che potrebbe ridurre alcuni degli effetti avversi associati al CABG [10–12]. La rilevanza clinica dell’azione pleiotropica delle statine è stata recentemente messa in discussione dallo studio STICS, che non ha dimostrato un effetto clinico della terapia di carico di statine peri-operatorie nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca [13]. Sulla base di questa evidenza, le attuali linee guida non raccomandano l’assunzione di statine prima dell’intervento di cardiochirurgia nei pazienti che non assumono statine [14].
Oggi, tuttavia, oltre l’80% dei pazienti con CHD sottoposti a CABG assume già statine prima dell’intervento, e l’effetto dell’aggiunta del dosaggio di statine in questi pazienti prima dell’intervento è incerto [15]. Prove promettenti dagli studi sperimentali [16,17] e dallo studio ARMYDA-RECAPTURE [18,19] suggeriscono che gli effetti cardioprotettivi mediati dalle statine, esercitati attraverso la via PI3K/Akt, diminuiscono nel tempo, ma possono essere riattivati dalla terapia di carico con statine ad alte dosi, somministrata appena prima di una sequenza di ischemia-riperfusione miocardica pianificata e reversibile, come spesso accade nei pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) o CABG. Per studiare l’efficacia della terapia di carico aggiuntiva di statine sugli esiti clinici nei pazienti sottoposti a CABG, è stato progettato lo studioStaRT-CABG (Statin Recapture Therapy before Coronary Artery Bypass Grafting)[1].
Terapia di carico con statine o placebo
I pazienti idonei dovevano avere almeno 18 anni, richiedere un CABG isolato on- o off-pump per un disturbo cardiovascolare e assumere una statina per almeno 30 giorni prima dell’intervento con una delle quattro statine più comunemente prescritte in Germania (simvastatina, atorvastatina, pravastatina e fluvastatina). I principali criteri di esclusione includevano la chirurgia cardiovascolare concomitante al CABG, la sindrome coronarica acuta (ACS) con innalzamento del segmento ST o l’ACS senza innalzamento del segmento ST con shock cardiogeno, la malattia che richiedeva un CABG immediato entro 24 ore dal ricovero, la storia di fibrillazione atriale o la malattia renale (creatinina sierica >2 mg/dl o dialisi) o epatica.
I pazienti ricoverati in ospedale per CABG sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una statina o un placebo in due dosi separate prima dell’intervento [20]. La randomizzazione è stata effettuata tramite un sistema basato sul web con blocchi permutati di diversa lunghezza, stratificati per statina e centro di studio. I pazienti di entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto la loro statina abituale fino al giorno prima dell’intervento. Nel gruppo statina, i pazienti hanno ricevuto una dose supplementare di statina 12 ore prima del CABG, fino alla dose massima giornaliera della statina prescritta. La terapia di carico con statine si è basata sulla dose massima giornaliera orale raccomandata: 80 mg/giorno per simvastatina, atorvastatina o fluvastatina e 40 mg/giorno per pravastatina. Due ore prima dell’intervento, i pazienti hanno ricevuto di nuovo la dose massima di statine. Nel gruppo placebo, le compresse di placebo sono state somministrate 12 e due ore prima dell’intervento e sono state abbinate indipendentemente dalla statina utilizzata.
Mortalità per tutte le cause, infarto miocardico ed eventi cerebrovascolari
L’endpoint primario era un evento avverso cardiaco e cerebrovascolare grave (MACCE) entro 30 giorni dall’intervento, definito come una combinazione di mortalità per tutte le cause, MI, ictus o attacco ischemico transitorio (TIA). La MI è stata definita secondo la terza definizione universale [21]. L’MI di tipo 5 secondo CABG è stato definito come picco di troponina T >10 volte il limite superiore della norma (ULN) con almeno uno dei seguenti criteri: (i) nuove onde Q patologiche; (ii) nuovo blocco di branca del fascio sinistro; (iii) occlusione di un nuovo innesto o di una nuova arteria coronarica nativa documentata angiograficamente; (iv) prove di imaging di nuove anomalie regionali del movimento della parete. L’MI tardivo è stato diagnosticato quando si è verificato un nuovo aumento della troponina T da un nadir precedente a un valore superiore all’ULN con almeno uno dei seguenti criteri: (i) onde Q patologiche (MI a onde Q) o (ii) Elevazione del segmento ST.
Gli endpoint secondari includevano il verificarsi di eventi cardiaci avversi gravi (MACE), definiti come morte per cause cardiache e MI, infarto miocardico, rivascolarizzazione ripetuta entro 30 giorni dall’intervento, fibrillazione atriale, durata della degenza in ospedale e in terapia intensiva e mortalità per tutte le cause entro 12 mesi dal CABG.
Pazienti in trattamento con statine a lungo termine (≥30 giorni)
Un totale di 2635 pazienti è stato incluso nello studio; 1320 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo statina e 1315 pazienti al gruppo placebo. Dopo la randomizzazione e in base al protocollo, 117 pazienti nel gruppo statine e 112 pazienti nel gruppo placebo sono stati esclusi dallo studio intention-to-treat modificato. Il risultato è stato un numero totale di 2406 pazienti e 1203 pazienti per gruppo. I dati demografici di base erano equilibrati tra i gruppi, tranne che per l’età e la presenza di malattia del tronco principale sinistro, entrambi più elevati nel gruppo placebo. L’età media dei pazienti era di 66 ± 9 anni, 358 (14,9%) erano donne, 836 (34,7%) avevano il diabete, 1892 pazienti (78,6%) avevano una malattia a tre vasi e la maggior parte dei pazienti (n=2162; 89,9%) erano programmati per un CABG elettivo. L’EuroSCORE logistico medio era di 2,1 (IQR 1,3-3,4). Il tipo e la dose di statina erano distribuiti in modo uniforme tra i gruppi, con la maggior parte dei pazienti che assumevano simvastatina (n=1562; 64,9%), seguita da atorvastatina (n=746; 31,0%). La compliance al trattamento (cioè l’assunzione di entrambe le dosi prescritte dal protocollo) è stata raggiunta in 2292 pazienti su 2406 (95,3%).
Endpoint primario e componenti MACCE
L’esito primario (MACCE) si è verificato a 30 giorni in 167 (13,9%) dei 1203 pazienti del gruppo statine rispetto a 179 (14,9%) dei 1203 pazienti del gruppo placebo (OR 0,93; 95% CI 0,74-1,18; p=0,562). A 30 giorni, non c’erano differenze statisticamente significative tra i gruppi nell’incidenza di ciascun componente MACCE: Morte in 29 pazienti (1,2%), MI in 301 (12,5%) e un evento cerebrovascolare (ictus o TIA) in 39 pazienti (1,6%). L’ictus come parte dell’endpoint composito di eventi cerebrovascolari si è verificato più frequentemente nel gruppo delle statine rispetto al gruppo placebo (OR 2,24; 95% CI 1,02-4,91; p=0,045). La terapia di carico con statine non ha avuto un impatto significativo sull’incidenza dell’endpoint primario in nessuno dei sottogruppi predefiniti (Fig. 1) [1]. L’analisi per-protocollo e un’analisi esplorativa intention-to-treat, trattando i dati mancanti per l’endpoint primario come un evento, hanno dato risultati simili, tranne una differenza statisticamente non significativa tra i gruppi per l’ictus.
Risultati secondari
Il MACE a 30 giorni si è verificato in 146 (12,1%) dei 1203 pazienti del gruppo statine rispetto a 163 (13,5%) dei 1203 pazienti del gruppo placebo (OR 0,88; 95% CI 0,69-1,12; p=0,300). Inoltre, il trattamento con statine non ha avuto un effetto significativo sul tasso di rivascolarizzazione ripetuta dopo 30 giorni, sulla fibrillazione atriale post-operatoria o sulla durata della degenza in ospedale e in terapia intensiva. Per il danno miocardico perioperatorio, era disponibile il 93,7% (9013 su 9624) di tutte le misurazioni della troponina T programmate. La terapia con statine non ha avuto un’influenza rilevante sulla curva di rilascio della troponina T (Fig. 2) [1]. Il follow-up a 12 mesi è stato completo al 99,4% (2391 su 2406 pazienti). Non c’è stata alcuna differenza nella mortalità per tutte le cause a 12 mesi (hazard ratio 1,05; 95% CI 0,66-1,67; p=0,825), che si è verificata in 37 (3,1%) dei 1198 pazienti assegnati alla terapia di carico con statine rispetto a 35 (2,9%) dei 1193 del gruppo placebo.
Risultati della sicurezza
Gli esiti di sicurezza sono stati attentamente monitorati e non ci sono state differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento. Non sono stati osservati effetti muscolari avversi nel gruppo delle statine. Non ci sono state differenze in altri esiti di degenza dopo il CABG. Nel gruppo delle statine è stata osservata una curva di rilascio della CK più elevata rispetto al placebo (CK +4,6%, 95% CI -1,9%-11,6%; p=0,025). L’incidenza degli eventi avversi è stata paragonabile in entrambi i gruppi di trattamento.
Il “booster” di statine prima dell’intervento di bypass non ha effetto protettivo
Alla luce delle evidenze disponibili dello studio STICS, che non ha mostrato effetti clinici positivi del carico preoperatorio di statine in pazienti CABG prevalentemente naïve alle statine, anche i risultati dello studio StaRT-CABG non supportano l’uso di routine di un trattamento aggiuntivo con statine in pazienti che già le assumono prima di un CABG isolato elettivo [13].
Letteratura:
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