Existem provas de que a administração de uma dose elevada de estatinas antes da revascularização coronária percutânea melhora os resultados em doentes que recebem estatinas a longo prazo. O objetivo de um estudo recente foi, portanto, analisar os efeitos dessa terapia adicional com estatinas antes da revascularização cirúrgica.
A cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) para o tratamento da doença arterial coronária (DAC) continua a ser uma das operações mais frequentemente efectuadas nos países ocidentais [2]. Grandes estudos de revascularização do miocárdio mostram uma taxa de mortalidade precoce de cerca de 2%, e um número ainda maior de doentes sofre complicações graves, como enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral, que estão associados a uma mortalidade mais elevada [3–6]. O stress oxidativo devido à lesão de isquémia-reperfusão e à inflamação contribuem para a mortalidade e morbilidade cirúrgicas [7]. Pensa-se que as estatinas têm um efeito cardioprotector independente dos lípidos [8,9], o que pode reduzir alguns dos efeitos adversos associados à CABG [10–12]. A relevância clínica da ação pleiotrópica das estatinas foi recentemente questionada pelo estudo STICS, que não demonstrou um efeito clínico da terapêutica de carga peri-operatória com estatinas em doentes submetidos a cirurgia cardíaca [13]. Com base nestas provas, as directrizes actuais não recomendam a administração de estatinas antes da cirurgia cardíaca em doentes que não estejam a tomar estatinas [14].
No entanto, atualmente, mais de 80% dos doentes com doença coronária encaminhados para cirurgia de revascularização do miocárdio já estão a tomar estatinas antes da cirurgia, e o efeito da adição da dosagem de estatinas nestes doentes antes da cirurgia é incerto [15]. Provas promissoras dos estudos experimentais [16,17] e do estudo ARMYDA-RECAPTURE [18,19] sugerem que os efeitos cardioprotectores mediados pelas estatinas, exercidos através da via PI3K/Akt, diminuem ao longo do tempo, mas podem ser reactivados por uma dose elevada de estatina administrada imediatamente antes de uma sequência planeada e reversível de isquémia-reperfusão do miocárdio, como ocorre frequentemente em doentes submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização do miocárdio. Para investigar a eficácia da terapia de carga adicional de estatina nos resultados clínicos em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio, foi desenhado o estudoStaRT-CABG (Statin Recapture Therapy before Coronary Artery Bypass Grafting)[1].
Terapia de carga com estatinas ou placebo
Os doentes elegíveis tinham de ter pelo menos 18 anos de idade, necessitar de uma cirurgia de revascularização do miocárdio isolada com ou sem circulação extracorporal devido a uma doença cardiovascular e já estar a tomar uma estatina durante pelo menos 30 dias antes da cirurgia com uma das quatro estatinas mais frequentemente prescritas na Alemanha (sinvastatina, atorvastatina, pravastatina e fluvastatina). Os principais critérios de exclusão incluíram cirurgia cardiovascular concomitante à CABG, síndrome coronária aguda (SCA) com elevação do segmento ST ou SCA sem elevação do segmento ST com choque cardiogénico, doença que exigisse CABG imediata nas 24 horas seguintes à admissão hospitalar, história de fibrilhação auricular ou doença renal (creatinina sérica >2 mg/dl ou diálise) ou hepática.
Os pacientes admitidos no hospital para cirurgia de revascularização do miocárdio foram aleatoriamente designados para receber uma estatina ou um placebo em duas doses separadas antes da cirurgia [20]. A aleatorização foi efectuada através de um sistema baseado na Internet com blocos permutados de diferentes comprimentos, estratificados por estatina e centro de estudo. Os doentes de ambos os grupos de tratamento receberam a sua estatina habitual até ao dia anterior à cirurgia. No grupo das estatinas, os doentes receberam uma dose adicional de estatina 12 horas antes da cirurgia de revascularização do miocárdio, até à dose máxima diária da estatina prescrita. A terapêutica de carga com estatinas baseou-se na dose oral máxima diária recomendada: 80 mg/dia para a sinvastatina, atorvastatina ou fluvastatina e 40 mg/dia para a pravastatina. Duas horas antes da cirurgia, os pacientes receberam novamente a dose máxima de estatina. No grupo do placebo, os comprimidos de placebo foram administrados 12 e duas horas antes da cirurgia e foram equiparados independentemente da estatina utilizada.
Mortalidade por todas as causas, enfarte do miocárdio e evento cerebrovascular
O endpoint primário foi um evento cardíaco e cerebrovascular adverso grave (MACCE) no prazo de 30 dias após a cirurgia, definido como uma combinação de mortalidade por todas as causas, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório (AIT). O enfarte do miocárdio foi definido de acordo com a terceira definição universal [21]. O enfarte do miocárdio tipo 5 de acordo com a cirurgia de revascularização do miocárdio foi definido como um pico de troponina T >10 vezes o limite superior do normal (ULN) com pelo menos um dos seguintes critérios: (i) novas ondas Q patológicas; (ii) novo bloqueio do ramo esquerdo; (iii) oclusão de um novo enxerto ou de uma nova artéria coronária nativa documentada angiograficamente; (iv) evidência imagiológica de novas anomalias regionais do movimento da parede. O enfarte tardio foi diagnosticado quando se verificou um novo aumento da troponina T de um nadir anterior para um valor superior ao ULN com pelo menos um dos seguintes critérios: (i) ondas Q patológicas (enfarte do miocárdio de ondas Q) ou (ii) Elevação do segmento ST.
Os endpoints secundários incluíram a ocorrência de eventos cardíacos adversos graves (MACE), definidos como morte por causas cardíacas e enfarte do miocárdio, enfarte do miocárdio, revascularização repetida no prazo de 30 dias após a cirurgia, fibrilhação auricular, tempo de permanência no hospital e na UCI, e mortalidade por todas as causas no prazo de 12 meses após a cirurgia de revascularização do miocárdio.
Doentes com tratamento prolongado com estatinas (≥30 dias)
Foi incluído um total de 2635 doentes no estudo; 1320 doentes foram distribuídos aleatoriamente pelo grupo das estatinas e 1315 doentes pelo grupo do placebo. Após a aleatorização e de acordo com o protocolo, 117 doentes do grupo das estatinas e 112 doentes do grupo do placebo foram excluídos do ensaio de intenção de tratamento modificado. O resultado foi um número total de 2406 pacientes e 1203 pacientes por grupo. Os dados demográficos de base estavam equilibrados entre os grupos, exceto no que diz respeito à idade e à presença de doença do tronco do coronário esquerdo, ambos mais elevados no grupo do placebo. A idade média dos pacientes foi de 66 ± 9 anos, 358 (14,9%) eram mulheres, 836 (34,7%) tinham diabetes, 1892 pacientes (78,6%) tinham doença de três vasos, e a maioria dos pacientes (n=2162; 89,9%) foi programada para CRM eletiva. O EuroSCORE logístico médio foi de 2,1 (IQR 1,3-3,4). O tipo e a dose de estatina foram distribuídos uniformemente entre os grupos, com a maioria dos doentes a tomar sinvastatina (n=1562; 64,9%), seguida da atorvastatina (n=746; 31,0%). A adesão ao tratamento (ou seja, a toma de ambas as doses prescritas no protocolo) foi conseguida em 2292 de 2406 (95,3%) doentes.
Ponto final primário e componentes MACCE
O resultado primário (MACCE) ocorreu aos 30 dias em 167 (13,9%) de 1203 pacientes no grupo da estatina em comparação com 179 (14,9%) de 1203 pacientes no grupo do placebo (OR 0,93; 95% CI 0,74-1,18; p=0,562). Aos 30 dias, não se registaram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos na incidência de cada componente do MACCE: Morte em 29 doentes (1,2%), enfarte do miocárdio em 301 (12,5%) e um evento cerebrovascular (AVC ou AIT) em 39 doentes (1,6%). O AVC, como parte do endpoint composto de eventos cerebrovasculares, ocorreu mais frequentemente no grupo da estatina do que no grupo do placebo (OR 2,24; 95% CI 1,02-4,91; p=0,045). A terapia de carga com estatinas não teve um impacto significativo na incidência do desfecho primário em nenhum dos subgrupos predefinidos (Fig. 1) [1]. A análise por protocolo e uma análise exploratória de intenção de tratar, tratando os dados em falta para o parâmetro primário como um evento, produziram resultados semelhantes, exceto para uma diferença estatisticamente não significativa entre grupos para o AVC.
Resultados secundários
O MACE aos 30 dias ocorreu em 146 (12,1%) de 1203 pacientes no grupo da estatina em comparação com 163 (13,5%) de 1203 pacientes no grupo do placebo (OR 0,88; 95% CI 0,69-1,12; p=0,300). Além disso, o tratamento com estatinas não teve qualquer efeito significativo na taxa de revascularização repetida após 30 dias, na fibrilhação auricular pós-operatória ou no tempo de permanência no hospital e nos cuidados intensivos. Para a lesão miocárdica perioperatória, 93,7% (9013 de 9624) de todas as medições de troponina T programadas estavam disponíveis. A terapia com estatinas não teve influência relevante na curva de libertação de troponina T (Fig. 2) [1]. O seguimento aos 12 meses foi 99,4% completo (2391 de 2406 pacientes). Não houve diferença na mortalidade por todas as causas aos 12 meses (razão de risco 1,05; IC 95% 0,66-1,67; p=0,825), que ocorreu em 37 (3,1%) dos 1198 pacientes designados para a terapia de carga de estatina em comparação com 35 (2,9%) dos 1193 no grupo placebo.
Resultados de segurança
Os resultados de segurança foram monitorizados de perto e não se registaram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento. Não foram observados efeitos musculares adversos no grupo das estatinas. Não houve diferenças em outros desfechos hospitalares após a CRM. Foi observada uma curva de libertação de CK mais elevada no grupo das estatinas em comparação com o placebo (CK +4,6%, IC 95% -1,9%-11,6%; p=0,025). A incidência de eventos adversos foi comparável em ambos os grupos de tratamento.
Reforço de estatinas antes da cirurgia de bypass sem efeito protetor
À luz dos dados disponíveis do estudo STICS, que não demonstrou efeitos clínicos positivos da administração pré-operatória de estatinas em doentes submetidos a CABG predominantemente sem estatinas, os resultados do estudo StaRT-CABG também não apoiam a utilização de rotina de tratamento adicional com estatinas em doentes que já estejam a tomar estatinas antes de uma CABG isolada e electiva [13].
Literatura:
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