Traitements systémiques du NSCLC métastasé en cas de mauvais état général

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est le cancer dont la mortalité est la plus élevée au monde, deux tiers des cas n’étant détectés qu’à un stade localement avancé ou métastatique. Malheureusement, les recommandations pour les patients dont l’état général est réduit ne sont généralement pas fondées sur des preuves. Dans ce groupe de patients vulnérables, les décisions thérapeutiques doivent être prises individuellement en fonction du statut de performance et des caractéristiques de la tumeur.

Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) est le cancer dont la mortalité est la plus élevée au monde [1]. Deux tiers des maladies ne sont découvertes qu’à un stade localement avancé ou métastasé [2]. Depuis le début du millénaire, de nouveaux développements ont révolutionné le traitement systémique du NSCLC métastatique (mNSCLC) : Tout d’abord, le développement de cytostatiques dits de troisième génération, puis la découverte d’altérations pilotes dans une partie des tumeurs, en particulier la mutation dans le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) parmi beaucoup d’autres, et enfin l’innovation la plus importante, appelée inhibition des points de contrôle (“immunothérapie”) [3]. Alors qu’il n’y avait auparavant qu’une à deux lignes de traitement, il n’est pas rare aujourd’hui d’en trouver cinq à sept.

L’amélioration du traitement de soutien a permis de mieux atténuer les effets secondaires du traitement systémique. En particulier en monothérapie, l’inhibition des points de contrôle est encore mieux tolérée que le traitement systémique [4]. Un facteur pronostique important et indépendant dans le mNSCLC est ce que l’on appelle le “statut de performance” (PS) [5], qui a été divisé en 6 groupes par l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (tableau 1) [6].

Le traitement du mNSCLC repose sur des études menées presque exclusivement chez des patients en PS 0 ou 1. Un état général plus mauvais était un critère d’exclusion dans la plupart des études de phase 3. On peut donc dire que presque toutes les thérapies avec des substances modernes pour les malades du PS 2 – 4 ne sont pas basées sur des preuves au sens propre du terme. S’il existe au moins encore des analyses de sous-groupes ou des séries de cas pour PS 2, les données disponibles pour PS 3 – 4 sont extrêmement minces.

Faut-il alors priver les patients dont l’état général est réduit d’un traitement ciblé sur la tumeur ? Dans cet article, je souhaite fournir quelques éléments d’aide à la décision – en partie scientifiquement prouvés, en partie très subjectifs.

Estimation de la prévision

Le pronostic d’une maladie dépend en premier lieu de l’état général du patient et du stade de la tumeur. Il ne faut pas oublier que tout doit être fait pour optimiser l’état général du patient au niveau préthérapeutique. On espère également que la thérapie améliorera la situation, si elle est efficace. Les comorbidités importantes qui peuvent être traitées et qui sont associées au mNSCLC sont les infections, les déséquilibres électrolytiques tels que l’hyponatrémie (fréquente dans les cancers du poumon à petites cellules) ou l’hypercalcémie et les déséquilibres hormonaux tels que l’hyper- ou l’hypothyroïdie et le déficit en cortisol. Ces troubles sont également plus fréquents sous immunothérapie. Les maladies préexistantes non tumorales telles que l’insuffisance cardiaque, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou les maladies métaboliques peuvent également avoir un impact important sur l’état général.

Une fois que tous les paramètres susmentionnés sont contrôlés de manière optimale, il est essentiel d’estimer de manière adéquate le pronostic de la maladie. Outre les facteurs déjà mentionnés de l’état général et du stade de la tumeur, il convient ici de considérer les caractéristiques moléculaires de la tumeur : La présence d’une altération du driver pouvant être traitée ou une expression élevée du ligand de mort programmée 1 (PD-L1) dans la tumeur sont des marqueurs d’un bon succès thérapeutique (tableau 2).

Un outil simple pour évaluer le pronostic est ce que l’on appelle la “question surprise” : serais-je surpris si le patient décédait dans les 12 prochains mois ? Si la réponse à cette question est “oui”, 92,1% des patients sont encore en vie après un an. Si la réponse est “non”, seuls 45,2% étaient encore en vie à cette date. La “Double Surprise Question” est encore plus précise : pour les patients du groupe dont la réponse à la première question est “non”, une deuxième question est ajoutée : Serais-je surpris si le patient était encore en vie dans 12 mois ? Si la réponse à cette question est “oui”, ils sont encore beaucoup moins nombreux à vivre après un an : 26,5% contre 60% si la réponse à la deuxième question est “non” [7]. Il convient de préciser qu’aucun patient atteint de mNSCLC n’a été inclus dans cette étude. En outre, compte tenu du pronostic généralement défavorable du mNSCLC, un an est une longue période, de sorte que ces questions n’aideront guère à prendre une décision thérapeutique. Un gain de 2,5 à 3 mois d’espérance de vie est déjà considéré comme pertinent dans ce cas [8]. Ainsi, au final, le statut de performance reste le paramètre le plus fiable.

Dans la section suivante, j’ai résumé les résultats attendus pour une sélection de thérapies systémiques par rapport à l’état général.

Efficacité des thérapies systémiques en fonction de l’état général

Tumeurs sans altération du driver

Au niveau de performance 2, il existe encore des données relativement valables : Une étude a comparé l’efficacité d’une chimiothérapie à base de carboplatine et de paclitaxel hebdomadaire à une monochimiothérapie (vinorelbine ou gemzitabine). Le critère d’évaluation principal était la survie globale médiane. Celui-ci était significativement plus long dans le groupe carboplatine (10,3 mois) que dans le groupe monothérapie (6,2 mois) (hazard ratio 0,64 ; p<0,0001). Sur les 451 patients, 123 étaient de statut PS 2. Dans ce groupe, un résultat similaire a été obtenu avec un HR de 0,63 en faveur de la combinaison [9]. Les données sur les patients en PS 3 et 4 n’ont pas été collectées en quantité suffisante. Leur proportion dans les études est trop faible : dans une étude de patients atteints de BPCO au stade de performance ≥2, seuls 8 patients sur 51 faisaient partie de ce groupe [10].

Les patients présentant une expression élevée de PD-L1 lorsqu’ils sont traités par immunothérapie constituent un groupe présentant en principe une bonne réponse au traitement. Dans une étude, 153 patients atteints de mNSCLC dans un PS 2 et dont l’expression de PD-L1 dans la tumeur était ≥50%ont été traités par pembrolizumab en première ligne. La survie médiane dans ce groupe n’était que de trois mois [11]. En général, on peut déjà s’attendre à une survie médiane de 4,5 mois avec le seul meilleur traitement de soutien [12], mais pour tous les niveaux de PS. De plus, la survie médiane des patients atteints de PS 0 ou 1 avec PD-L1 ≥50%dans la tumeur est de 26,3 mois. [13] (Fig. 1). Dans une autre analyse de l’étude précitée, la cohorte a ensuite été divisée entre les patients dont le statut de performance était dû à des comorbidités et ceux dont la tumeur était responsable du mauvais état. Dans le premier groupe, la survie me-diane a été de 11,8 mois, dans le second de 2,8 mois (p<0,001) [11].

Une autre étude rétrospective a comparé les taux de réponse au pembrolizumab en première ou deuxième ligne chez des patients atteints de mNSCLC (indépendamment de l’expression de PD-L1) et chez ces patients en PS 0 ou 1 : Le taux de réponse était nettement plus faible dans le premier groupe (9,1% contre 28,1%) que dans le second, tout comme le taux de contrôle de la maladie (27,3% contre 51,8%). [14].

Dans une étude sur le traitement de suivi avec l’atezolizumab, un anticorps anti-PD-L1, après un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, le temps d’échec du traitement (TTF) a été déterminé en fonction du statut de performance. (Fig. 2). Ici aussi, on constate que dans le PS 2 (un seul patient était dans le PS 3), un échec thérapeutique est survenu en moyenne dès le premier cycle. [15]. Les durées de survie nettement moins bonnes, en particulier chez les patients dont l’état général est réduit par la tumeur, devraient conduire à considérer d’un œil critique l’utilisation de l’immunothérapie dès un PS 2. Il n’existe pratiquement pas de données pour les patients en PS 3 ou 4.

Tumeurs avec altérations du driver

Une étude rétrospective a identifié 52 patients atteints d’une mutation activatrice de l’EGFR, souffrant d’un mNSCLC et se trouvant en PS 2 (40,4%), 3 (51,9%) ou 4 (7,7%). Ces derniers ont été traités par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de première génération, le gefitinib. Le taux de réponse a été de 65,4% et la survie globale médiane a été de 19,6 mois. Malheureusement, l’évaluation n’a pas fait de distinction entre les stades de performance, se contentant de constater que le risque de décès était -10,5 fois plus élevé dans le PS 4 [16].

L’osimertinib, un ITK de troisième génération, a également fait l’objet d’une analyse rétrospective : 30 patients (24 PS 2 et 6 PS 3) présentant une mutation de résistance (T790M) après un traitement antérieur par ITK ont été analysés : Le taux de réponse était de 53% et la médiane de survie sans progression était de 8,2 mois. La médiane de survie globale n’a pas encore été atteinte. Une information importante de cette étude est également que 63% des patients ont obtenu une amélioration du PS [10]. Une analyse prospective est disponible pour une petite cohorte de patients présentant une translocation EML4 ALK : dans l’étude LOGiK-1401, 18 patients présentant une translocation EML-4 ALK et un état général réduit (12 avec PS 2, 5 avec PS 3 et 1 avec PS 4) ont été traités avec l’alectinib, un ITK de troisième génération. La médiane de survie globale a atteint 30,3 mois dans ce groupe [17].

Ainsi, en cas de mutation activatrice de l’EGFR ou de translocation EML-4-ALK, il semble tout à fait raisonnable de tenter un traitement au moins jusqu’au statut de performance 3. Pour les autres altérations du driver, les données sont trop minces, mais pour les altérations ROS-1 ou BRAF, on traiterait également par analogie.

Le principe de l’espoir. Mais sur quoi ?

Dans un communiqué, la Société américaine du cancer a identifié les mesures “TOP 5” qui rendraient les soins aux patients atteints de cancer meilleurs et plus efficaces. Il s’agit de l’abandon de la thérapie systémique dans les PS 3 et 4 – en particulier lorsque des thérapies antérieures ont déjà échoué – en dehors des essais cliniques [18].

En revanche, l’expérience de nombreux collègues montre que les patients présentant une forte expression de PD-L1 ou une altération de l’excitateur pouvant être traitée, même en mauvais état général, peuvent voir leur état s’améliorer radicalement grâce au traitement (“réponse de Lazarus”). L’espoir peut justifier un essai thérapeutique, mais les données à ce sujet se limitent à des rapports de cas [19 – 21]. D’autre part, une amélioration de l’état peut également être obtenue par des soins palliatifs précoces (“early palliative care”) [22,23]. Ces soins palliatifs devraient faire partie intégrante de la prise en charge du mNSCLC [24]. La poursuite d’un traitement systémique ne doit pas retarder la prise en charge palliative adéquate.

Les patients doivent être informés qu’une amélioration de l’état peut également être obtenue par une thérapie de soutien pure et qu’une thérapie systémique peut parfois avoir l’effet inverse.

Messages Take-Home

Le pronostic des personnes atteintes de mNSCLC est largement déterminé par leur état général. Le traitement des symptômes de la tumeur ou des comorbidités permet parfois déjà de l’améliorer.
Jusqu’au PS 2, un traitement systémique est justifié, bien qu’au PS 2, un traitement purement supportif puisse déjà être discuté avec le patient comme alternative, en particulier s’il n’y a pas d’expression élevée de PD-L1 ou d’altération du driver pouvant être traitée.
Dans le PS 3, il convient d’être très critique à l’égard de la thérapie systémique. Les données disponibles ne plaident en principe ici que pour l’utilisation d’ITK en cas d’altération du driver, les résultats des immunothérapies étant décevants. Dans le PS 4, l’auteur estime qu’il n’y a en principe pas d’indication pour une thérapie systémique. Les exceptions à cette règle sont également, au cas par cas, les altérations du pilote en cas de demande thérapeutique urgente du patient.
Un traitement dans un centre de soins palliatifs ne doit être entrepris que s’il est susceptible de maintenir ou d’améliorer la qualité de vie du patient.

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