El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es el cáncer con mayor mortalidad en todo el mundo, y dos tercios de los casos sólo se detectan en estadios localmente avanzados o metastásicos. Desgraciadamente, las recomendaciones para los pacientes con un estado general reducido no se basan, en su mayoría, en pruebas. En este grupo vulnerable de pacientes, las decisiones de tratamiento deben tomarse individualmente en función del estado funcional y las características del tumor.
El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es el cáncer con mayor mortalidad en todo el mundo [1]. Dos tercios de las enfermedades sólo se descubren en la fase localmente avanzada o con metástasis [2]. Desde el cambio de milenio, los nuevos avances han revolucionado la terapia sistémica del CPNM metastásico (CPNMm): En primer lugar, el desarrollo de los llamados citostáticos de tercera generación, después el descubrimiento de alteraciones impulsoras en algunos tumores, entre las que destaca la mutación en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), entre muchas otras, y más recientemente la innovación más significativa, la llamada inhibición de puntos de control (“inmunoterapia”) [3]. Mientras que en el pasado había como mucho 1-2 líneas de terapia, hoy en día no son infrecuentes 5-7 líneas de terapia.
Mejorando la terapia de apoyo, se podrían amortiguar mejor los efectos secundarios de la terapia sistémica. Especialmente como monoterapia, la inhibición de los puntos de control es de nuevo mejor tolerada que la terapia sistémica [4]. Un factor pronóstico importante e independiente en el CPNMm es el denominado “estado funcional” (EF) [5], que fue dividido en 6 grupos por el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) (Tab. 1) [6].

El tratamiento del CPNMm se basa en estudios realizados casi exclusivamente en pacientes en PS 0 ó 1. Un peor estado de salud general fue un criterio de exclusión en la mayoría de los ensayos de fase 3. Por lo tanto, puede decirse que casi todas las terapias con sustancias modernas para pacientes en PS 2 – 4 no están basadas en pruebas en el verdadero sentido de la palabra. Si existen al menos análisis de subgrupos o series de casos para los PS 2, la situación de los datos para los PS 3 – 4 es extremadamente escasa.
¿Debe privarse ahora de la terapia dirigida al tumor a los pacientes que se encuentran en un estado general reducido? En este artículo me gustaría dar algunas ayudas -en parte científicamente demostrables, en parte muy subjetivas- para la toma de decisiones.
Estimación de la previsión
El pronóstico de una enfermedad depende principalmente del estado general del paciente y del estadio del tumor. Hay que recordar que, por supuesto, debe hacerse todo lo posible para optimizar el estado general del paciente de forma preterapéutica. También se espera que la terapia produzca una mejoría, si tiene éxito. Las comorbilidades importantes y tratables asociadas al CPNMm que pueden tratarse eficazmente son las infecciones, los desequilibrios electrolíticos como la hiponatremia (frecuente en el cáncer de pulmón microcítico) o la hipercalcemia, y los desequilibrios hormonales como el hiper o hipotiroidismo y la deficiencia de cortisol. Estos trastornos también se producen con mayor frecuencia durante la inmunoterapia. Las afecciones preexistentes no asociadas a tumores, como la insuficiencia cardiaca, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o las enfermedades metabólicas, también pueden tener un gran impacto en la salud general.
Si todos los parámetros anteriores están ahora controlados de forma óptima, es crucial evaluar adecuadamente el pronóstico de la enfermedad. Además de los factores ya mencionados del estado general y el estadio tumoral, también deben tenerse en cuenta aquí las características moleculares del tumor: La presencia de una alteración “driver” tratable o una expresión elevada del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) en el tumor son marcadores de un buen éxito del tratamiento (Tab. 2).

Una herramienta sencilla para evaluar el pronóstico es la llamada “pregunta sorpresa”: ¿Me sorprendería que el paciente muriera en los próximos 12 meses? Si se responde afirmativamente a esta pregunta, el 92,1% de los pacientes siguen vivos al cabo de un año. Si la respuesta es “no”, sólo el 45,2% seguía vivo en ese momento. Aún más precisa es la “Doble pregunta sorpresa”: para los pacientes del grupo en el que la primera pregunta se responde con un “no”, se añade una segunda pregunta: ¿Me sorprendería que el paciente siguiera vivo dentro de 12 meses? Si se responde “sí” a esta pregunta, un número significativamente menor sigue vivo al cabo de un año: un 26,5% frente a un 60% si la respuesta a la segunda pregunta es “no” [7]. Cabe señalar que en este estudio no se incluyó a ningún paciente con CPNMm. Además, dado el pronóstico generalmente desfavorable del CPNMm, un año es mucho tiempo, por lo que es poco probable que estas preguntas ayuden a tomar una decisión sobre el tratamiento. Una ganancia de 2,5 a 3 meses en la esperanza de vida ya se considera relevante en este caso [8]. Al final, el estado de rendimiento sigue siendo el parámetro más fiable.
En la siguiente sección, he resumido los resultados esperados en relación con la condición general para las terapias de sistemas seleccionados.
Eficacia de las terapias sistémicas en función del estado general
Tumores sin alteraciones de los controladores
En el estado de rendimiento 2, aún existen datos razonablemente válidos: En un estudio, se comparó la eficacia de la quimioterapia con carboplatino y paclitaxel semanal con la monoquimioterapia (vinorelbina o gemzitabina). El criterio de valoración primario fue la mediana de supervivencia global. Esta fue significativamente más prolongada en el grupo de carboplatino, con 10,3 meses, que en el grupo de monoterapia, con 6,2 meses (cociente de riesgos 0,64; p<0,0001). De los 451 pacientes, 123 se encontraban en el estado PS 2. En este grupo se obtuvo un resultado similar con un HR de 0,63 a favor de la combinación [9]. No se recogieron datos suficientes sobre los pacientes de los PS 3 y 4. Su proporción en los estudios es demasiado baja: en un estudio de pacientes con EPOC en estado funcional ≥2,sólo 8 de 51 pacientes pertenecían a este grupo [10].
Un grupo con una respuesta terapéutica básicamente buena son los pacientes con alta expresión de PD-L1 cuando se tratan con inmunoterapia. En un estudio, 153 pacientes con CPNMm en un PS 2 y una expresión de PD-L1 ≥50%en el tumor fueron tratados con pembrolizumab de primera línea. La mediana de supervivencia en este grupo fue de sólo tres meses [11]. En general, cabe esperar una mediana de supervivencia de 4,5 meses sólo con los mejores cuidados de apoyo [12], pero en todos los niveles de PS. Además, la mediana de supervivencia en pacientes con PS 0 o 1 con PD-L1 ≥50%en el tumor es de 26,3 meses [13] (Fig. 1). En un análisis posterior del estudio nombrado, la cohorte se dividió entonces en aquellos pacientes cuyo estado funcional se debía a comorbilidades y aquellos en los que el tumor era el responsable del mal estado. En el primer grupo, la supervivencia me-diana fue de 11,8 meses, en el segundo de 2,8 meses (p<0,001) [11].

En otro estudio retrospectivo, se compararon las tasas de respuesta al pembrolizumab en pacientes de primera o segunda línea con CPNMm (independientemente de la expresión de PD-L1) con las de dichos pacientes en PS 0 o 1: La tasa de respuesta fue significativamente menor en el primer grupo (9,1% frente a 28,1%) que en el segundo, al igual que la tasa de control de la enfermedad (27,3% frente a 51,8%). [14].
En un estudio sobre la terapia de postratamiento con el anticuerpo PD-L1 atezolizumab tras una preterapia con un anticuerpo -PD-1, se determinó el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF) en función del estado funcional. (Fig. 2). Aquí también se observa que en el PS 2 (sólo un paciente estaba en el PS 3), por término medio, el fracaso del tratamiento ya se produjo en el primer ciclo [15]. Los tiempos de supervivencia significativamente peores, especialmente en pacientes cuyo estado general está mermado por el tumor, deberían conducir a una visión crítica del uso de la inmunoterapia ya desde un PS 2. Casi no hay datos para los pacientes en PS 3 ó 4.

Tumores con alteraciones de los controladores
Un estudio retrospectivo identificó a 52 pacientes con una mutación activadora del EGFR que tenían un CPNMm y se encontraban en los estadios 2 (40,4%), 3 (51,9%) o 4 (7,7%). Éstos fueron tratados con el inhibidor de la tirosina cinasa (ITC) de primera generación gefitinib. La tasa de respuesta fue del 65,4% y la mediana de supervivencia global de 19,6 meses. Desgraciadamente, la evaluación no diferenciaba entre las etapas de actuación, sólo afirmaba que en el PS 4 el riesgo de morir era -10,5 veces mayor [16].
El TKI de tercera generación osimertinib también fue objeto de un análisis retrospectivo: se analizaron 30 pacientes (24 PS 2 y 6 PS 3) con una mutación de resistencia (T790M) tras una terapia TKI previa: La tasa de respuesta fue del 53%, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 8,2 meses. Aún no se ha alcanzado la mediana de supervivencia global. Un dato importante de este estudio es también que el 63% de los pacientes lograron una mejora de la PS [10]. Existe un análisis prospectivo para una pequeña cohorte de pacientes con una translocación EML4 ALK: el estudio LOGiK-1401 trató a 18 pacientes con una translocación EML-4 ALK y un estado general reducido (12 con PS 2, 5 con PS 3 y 1 con PS 4) con el TKI de tercera generación alectinib. La mediana de la supervivencia global alcanzó los 30,3 meses en este grupo [17].
Así pues, en el caso de una mutación activadora del EGFR o una translocación EML-4-ALK, parece tener sentido intentar la terapia al menos hasta el estado de rendimiento 3. Para las demás alteraciones de los controladores, la situación de los datos es demasiado escasa, pero en el caso de las alteraciones ROS-1 o BRAF, también se trataría por analogía.
El principio de la esperanza. ¿Sólo en qué?
La Sociedad Americana contra el Cáncer ha emitido una declaración en la que esboza las medidas “TOP 5” que harán que la atención a los pacientes con cáncer sea mejor y más eficaz. Esto incluye el abandono de la terapia del sistema en los PS 3 y 4 -especialmente si las terapias anteriores ya han fracasado- fuera de los ensayos clínicos [18].
Por otro lado, muchos colegas han descubierto que los pacientes con una expresión elevada de PD-L1 o una alteración del controlador tratable, incluso en mal estado general, pueden experimentar una mejora significativa de su estado como resultado del tratamiento (“respuesta de Lázaro”). La esperanza puede justificar un intento de terapia, pero los datos al respecto se limitan a informes de casos [19 – 21]. Por otro lado, también puede lograrse una mejora del estado mediante cuidados paliativos tempranos [22,23]. Estos cuidados paliativos deberían formar parte integral de la atención al CPNMm [24]. La continuación de la terapia sistémica no debe retrasar unos cuidados paliativos adecuados.
Hay que enseñar a los pacientes que la terapia puramente de apoyo también puede mejorar su estado y que la terapia sistémica a veces sólo tiene el efecto contrario.
Mensajes para llevarse a casa
- El pronóstico de las personas con CPNMm viene determinado en gran medida por su estado general. En ocasiones, esto ya puede mejorarse tratando los síntomas tumorales o las comorbilidades.
- Hasta el PS 2, la terapia sistémica está justificada, aunque en el PS 2 ya se puede discutir con el paciente una terapia puramente de apoyo como alternativa, especialmente si no hay una expresión elevada de PD-L1 o una alteración del controlador tratable.
- En el PS 3, hay que ser muy crítico con respecto a una terapia de sistema. En principio, la situación de los datos aquí sólo habla a favor del uso de los TKI en las alteraciones del controlador; los resultados de las inmunoterapias son decepcionantes. En el PS 4, desde el punto de vista del autor, no hay en principio ninguna indicación para una terapia de sistema. También son excepciones las alteraciones del conductor en casos individuales cuando el paciente desea recibir terapia urgentemente.
- La terapia paliativa sólo debe llevarse a cabo si es adecuada para mantener o mejorar la calidad de vida del paciente.
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