Terapie di sistema per il NSCLC metastatico in condizioni generali precarie

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è il tumore con la più alta mortalità a livello mondiale, con due terzi dei casi rilevati solo in fase localmente avanzata o metastatica. Purtroppo, le raccomandazioni per i pazienti con condizioni generali ridotte non sono per lo più basate sull’evidenza. In questo gruppo di pazienti vulnerabili, le decisioni terapeutiche devono essere prese individualmente in base al performance status e alle caratteristiche del tumore.

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è il tumore con la più alta mortalità a livello mondiale [1]. Due terzi delle malattie vengono scoperte solo in fase localmente avanzata o metastatizzata [2]. Dall’inizio del millennio, i nuovi sviluppi hanno rivoluzionato la terapia di sistema del NSCLC metastatico (mNSCLC): In primo luogo, lo sviluppo dei cosiddetti citostatici di terza generazione, poi la scoperta di alterazioni driver in alcuni tumori, in particolare la mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e molte altre, e più recentemente l’innovazione più significativa, la cosiddetta inibizione del checkpoint (“immunoterapia”) [3]. Mentre in passato c’erano al massimo 1-2 linee di terapia, oggi non sono rare 5-7 linee di terapia.

Migliorando la terapia di supporto, gli effetti collaterali della terapia di sistema potrebbero essere meglio attenuati. Soprattutto come monoterapia, l’inibizione del checkpoint è ancora una volta meglio tollerata rispetto alla terapia di sistema [4]. Un fattore prognostico importante e indipendente nel mNSCLC è il cosiddetto “performance status” (PS) [5], che è stato suddiviso in 6 gruppi dall’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Tab. 1) [6].

Il trattamento dell’mNSCLC si basa su studi condotti quasi esclusivamente su pazienti in PS 0 o 1. Il peggioramento della salute generale è stato un criterio di esclusione nella maggior parte degli studi di fase 3. Pertanto, si può affermare che quasi tutte le terapie con sostanze moderne per i pazienti in PS 2 – 4 non sono basate sull’evidenza nel vero senso della parola. Se per il PS 2 esistono almeno analisi di sottogruppo o serie di casi, la situazione dei dati per il PS 3 – 4 è estremamente scarna.

I pazienti che si trovano in condizioni generali ridotte dovrebbero ora essere privati della terapia diretta al tumore? In questo articolo vorrei fornire alcuni aiuti decisionali – in parte scientificamente dimostrabili, in parte molto soggettivi -.

Stima della previsione

La prognosi di una malattia dipende principalmente dalle condizioni generali del paziente e dallo stadio del tumore. Bisogna ricordare che, ovviamente, si deve fare tutto il possibile per ottimizzare le condizioni generali del paziente a livello pre-terapeutico. Si spera anche che la terapia porti a un miglioramento, se ha successo. Importanti comorbilità trattabili associate al mNSCLC, che possono essere trattate efficacemente, sono le infezioni, gli squilibri elettrolitici come l’iponatremia (comune nel carcinoma polmonare a piccole cellule) o l’ipercalcemia, e gli squilibri ormonali come l’iper- o l’ipotiroidismo e la carenza di cortisolo. Questi disturbi si verificano con maggiore frequenza anche durante l’immunoterapia. Anche le condizioni preesistenti non associate al tumore, come l’insufficienza cardiaca, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o le malattie metaboliche, possono avere un impatto importante sulla salute generale.

Se tutti i parametri di cui sopra sono ora controllati in modo ottimale, è fondamentale valutare adeguatamente la prognosi della malattia. Oltre ai fattori già citati delle condizioni generali e dello stadio tumorale, si devono considerare anche le caratteristiche molecolari del tumore: La presenza di un’alterazione driver trattabile o un’elevata espressione del legante della morte programmata 1 (PD-L1) nel tumore sono marcatori di un buon successo terapeutico (Tab. 2).

Uno strumento semplice per valutare la prognosi è la cosiddetta “domanda a sorpresa”: sarei sorpreso se il paziente morisse nei prossimi 12 mesi? Se a questa domanda si risponde con un “sì”, il 92,1% dei pazienti è ancora vivo dopo un anno. Se la risposta è “no”, solo il 45,2% era ancora vivo in quel momento. Ancora più precisa è la “Domanda a doppia sorpresa”: per i pazienti del gruppo in cui alla prima domanda si risponde con un “no”, si aggiunge una seconda domanda: sarei sorpreso se il paziente fosse ancora vivo tra 12 mesi? Se a questa domanda si risponde con un “sì”, un numero significativamente inferiore di persone è vivo dopo un anno: 26,5% contro il 60% se la risposta alla seconda domanda è “no” [7]. Va notato che in questo studio non sono stati inclusi pazienti con mNSCLC. Inoltre, data la prognosi generalmente sfavorevole del mNSCLC, un anno è un periodo lungo, quindi è improbabile che queste domande aiutino a prendere una decisione sul trattamento. Un guadagno di 2,5-3 mesi nell’aspettativa di vita è già considerato rilevante in questo caso [8]. Alla fine, lo stato di performance rimane il parametro più affidabile.

Nella prossima sezione, ho riassunto i risultati attesi in relazione alla condizione generale per le terapie sistemiche selezionate.

L’efficacia delle terapie sistemiche dipende dalle condizioni generali.

Tumori senza alterazioni del driver

Nello stato di performance 2, ci sono ancora dati ragionevolmente validi: In uno studio, l’efficacia della chemioterapia con carboplatino e paclitaxel settimanale è stata confrontata con la monochemioterapia (vinorelbina o gemzitabina). L’endpoint primario era la sopravvivenza globale mediana. Questo periodo è stato significativamente più lungo nel gruppo carboplatino, con 10,3 mesi, rispetto al gruppo monoterapia, con 6,2 mesi (hazard ratio 0,64; p<0,0001). Dei 451 pazienti, 123 erano in stato PS 2. In questo gruppo, è stato ottenuto un risultato simile con un HR di 0,63 a favore della combinazione [9]. I dati sui pazienti in PS 3 e 4 non sono stati raccolti in misura sufficiente. La loro percentuale negli studi è troppo bassa: in uno studio su pazienti con BPCO in performance status ≥2, solo 8 pazienti su 51 appartenevano a questo gruppo [10].

Un gruppo con una risposta terapeutica fondamentalmente buona è rappresentato dai pazienti con un’alta espressione di PD-L1 quando vengono trattati con l’immunoterapia. In uno studio, 153 pazienti con mNSCLC in PS 2 e un’espressione di PD-L1 ≥50%nel tumore sono stati trattati con pembrolizumab in prima linea. La sopravvivenza mediana in questo gruppo è stata di soli tre mesi [11]. In generale, si può prevedere una sopravvivenza mediana di 4,5 mesi con la sola migliore terapia di supporto [12], ma con tutti i livelli di PS. Inoltre, la sopravvivenza mediana nei pazienti con PS 0 o 1 con PD-L1 ≥50%nel tumore è di 26,3 mesi. [13] (Fig. 1). In un’ulteriore analisi dello studio nominato, la coorte è stata poi suddivisa in quei pazienti il cui stato di performance era causato da comorbidità e in quelli in cui il tumore era responsabile del cattivo stato. Nel primo gruppo, la sopravvivenza me-diana è stata di 11,8 mesi, nel secondo di 2,8 mesi (p<0,001) [11].

In un altro studio retrospettivo, i tassi di risposta a pembrolizumab nei pazienti di prima o seconda linea con mNSCLC (indipendentemente dall’espressione di PD-L1) sono stati confrontati con quelli di questi pazienti in PS 0 o 1: Il tasso di risposta era significativamente più basso nel primo gruppo (9,1% contro 28,1%) rispetto al secondo, così come il tasso di controllo della malattia (27,3% contro 51,8%). [14].

In uno studio sulla terapia post-linea con l’anticorpo PD-L1 atezolizumab dopo una pre-terapia con l’anticorpo -PD-1, il tempo al fallimento del trattamento (TTF) è stato determinato in funzione del performance status. (Fig. 2). Anche in questo caso, si può notare che nel PS 2 (solo un paziente era nel PS 3), in media, il fallimento del trattamento si è verificato già al primo ciclo. [15]. I tempi di sopravvivenza significativamente più scarsi, soprattutto nei pazienti le cui condizioni generali sono ridotte dal tumore, dovrebbero portare a una visione critica dell’uso dell’immunoterapia già a partire da un PS 2. Non esistono quasi dati per i pazienti in PS 3 o 4.

Tumori con alterazioni driver

Uno studio retrospettivo ha identificato 52 pazienti con una mutazione EGFR attivante che avevano un mNSCLC e si trovavano in PS 2 (40,4%), 3 (51,9%) o 4 (7,7%). Questi sono stati trattati con l’inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di prima generazione, gefitinib. Il tasso di risposta è stato del 65,4% e la sopravvivenza globale mediana è stata di 19,6 mesi. Purtroppo, la valutazione non distingueva tra le fasi di prestazione, ma affermava solo che nella PS 4 il rischio di morire era -10,5 volte superiore [16].

Anche il TKI di terza generazione osimertinib è stato oggetto di un’analisi retrospettiva: sono stati analizzati 30 pazienti (24 PS 2 e 6 PS 3) con una mutazione di resistenza (T790M) dopo una precedente terapia con TKI: Il tasso di risposta è stato del 53%, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 8,2 mesi. La sopravvivenza globale mediana non è ancora stata raggiunta. Un’informazione importante di questo studio è anche che il 63% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento della PS [10]. Esiste un’analisi prospettica per una piccola coorte di pazienti con traslocazione EML4 ALK: lo studio LOGiK-1401 ha trattato 18 pazienti con traslocazione EML-4 ALK e condizioni generali ridotte (12 con PS 2, 5 con PS 3 e 1 con PS 4) con il TKI di terza generazione alectinib. La sopravvivenza globale mediana ha raggiunto i 30,3 mesi in questo gruppo [17].

Pertanto, nel caso di una mutazione EGFR attivante o di una traslocazione EML-4-ALK, sembra sensato tentare la terapia almeno fino al performance status 3. Per le altre alterazioni driver, i dati sono troppo scarsi, ma nel caso delle alterazioni ROS-1 o BRAF, si tratterebbe anche per analogia.

Il principio della speranza. Solo su cosa?

L’American Cancer Society ha rilasciato una dichiarazione che delinea le misure “TOP 5” che renderanno l’assistenza ai pazienti oncologici migliore e più efficiente. Questo include l’abbandono della terapia di sistema nei PS 3 e 4 – soprattutto se le terapie precedenti non hanno avuto successo – al di fuori degli studi clinici [18].

D’altra parte, molti colleghi hanno riscontrato che i pazienti con un’elevata espressione di PD-L1 o con un’alterazione del driver trattabile, anche se in cattive condizioni generali, possono sperimentare un miglioramento significativo delle loro condizioni a seguito del trattamento (“risposta di Lazarus”). La speranza può giustificare un tentativo di terapia, ma i dati in merito sono limitati ai rapporti sui casi [19 – 21]. D’altra parte, un miglioramento delle condizioni può essere ottenuto anche attraverso le cure palliative precoci [22,23]. Queste cure palliative dovrebbero essere parte integrante della cura del mNSCLC [24]. La continuazione della terapia sistemica non deve ritardare un’adeguata cura palliativa.

I pazienti devono essere istruiti sul fatto che la terapia puramente di supporto può anche migliorare la loro condizione e che la terapia sistemica a volte ha solo l’effetto opposto.

Messaggi da portare a casa

• La prognosi delle persone con mNSCLC è determinata in gran parte dalle loro condizioni generali. A volte, questa situazione può già essere migliorata trattando i sintomi del tumore o le comorbidità.
• Fino al PS 2, la terapia sistemica è giustificata, anche se al PS 2 la terapia puramente di supporto può già essere discussa con il paziente come alternativa, soprattutto se non c’è un’alta espressione di PD-L1 o un’alterazione del driver trattabile.
• In PS 3, bisogna essere molto critici nei confronti di una terapia di sistema. In linea di principio, la situazione dei dati qui riportata parla solo dell’uso dei TKI nelle alterazioni driver; i risultati delle immunoterapie sono deludenti. Nel PS 4, dal punto di vista dell’autore, in linea di principio non c’è alcuna indicazione per una terapia di sistema. Fanno eccezione anche le alterazioni del conducente in casi individuali, quando il paziente desidera urgentemente ricevere la terapia.
• La terapia in hospice deve essere effettuata solo se è adatta a mantenere o migliorare la qualità di vita del paziente.

Letteratura:

1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al: Statistiche globali sul cancro. CA Cancer J Clin 2011; 61(2): 69-90; doi: 10.3322/caac.20107 (PM:21296855).
2. Morgensztern D, Ng SH, Gao F, Govindan R.: Tendenze nella distribuzione degli stadi per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule: un’indagine del National Cancer Database. J Thorac Oncol 2010; 5(1): 29-33; doi: 10.1097/JTO.0b013e3181c5920c.
3. Heigener DF, Reck M.: Immunoterapia: la terza ondata nel trattamento del cancro al polmone. The Lancet Respiratory medicine 2015; 3(12): 923-924; doi: 10.1016/S2213-2600(15)00429-4.
4. Horn L, Spigel DR, Vokes EE, et al: Nivolumab rispetto a Docetaxel in pazienti precedentemente trattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato: risultati a due anni da due studi di fase III randomizzati, in aperto (CheckMate 017 e CheckMate 057). Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2017: JCO2017743062; doi: 10.1200/JCO.2017.74.3062.
5. Kawaguchi T, Takada M, Kubo A, et al: Performance status e stato di fumatore sono fattori prognostici favorevoli indipendenti per la sopravvivenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule: un’analisi completa di 26.957 pazienti con NSCLC. J ThoracOncol 2010; 5(5): 620-630; doi: 10.1097/JTO.0b013e3181d2dcd9 (PM:20354456).
6. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al: Criteri di tossicità e risposta dell’Eastern Cooperative Oncology Group. American journal of clinical oncology 1982; 5(6): 649-655.
7. Ermers DJ, Kuip EJ, Veldhoven C, et al: Identificazione tempestiva dei pazienti che necessitano di cure palliative utilizzando la Domanda a Doppia Sorpresa: uno studio prospettico su pazienti ambulatoriali con cancro. Medicina palliativa 2021; 35(3): 592-602; doi: 10.1177/0269216320986720.
8. Ellis LM, Bernstein DS, Voest EE, et al: Prospettiva della Società Americana di Oncologia Clinica: alzare l’asticella degli studi clinici definendo esiti clinicamente significativi. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2014; 32(12): 1277-1280; doi: 10.1200/JCO.2013.53.8009.
9. Quoix E, Zalcman G, Oster JP, et al: Chemioterapia doppia con carboplatino e paclitaxel settimanale rispetto alla monoterapia nei pazienti anziani con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato: studio randomizzato di fase 3 IFCT-0501. Lancet 2011; 378(9796): 1079-1088; doi: 10.1016/S0140-6736(11)60780-0 (PM:21831418).
10. Gao G, Zhou C, Huang Y, et al: Studio randomizzato di fase III che confronta i regimi di chemioterapia di prima linea nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato negativo per la mutazione driver e scarso performance status complicato da malattia polmonare ostruttiva cronica. Transl Lung Cancer Res 2021; 10(6): 2573-2587; doi: 10.21037/tlcr-21-371.
11. Facchinetti F, Mazzaschi G, Barbieri F, et al: Pembrolizumab in prima linea nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato con scarso performance status. Eur J Cancer 2020; 130: 155-167; doi: 10.1016/j.ejca.2020.02.023.
12. Gruppo NM-AC: La chemioterapia in aggiunta alla terapia di supporto migliora la sopravvivenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase avanzata: una revisione sistematica e una meta-analisi dei dati dei singoli pazienti di 16 studi randomizzati e controllati. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2008; 26(28): 4617-4625; doi: 10.1200/JCO.2008.17.7162.
13. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al: Esiti a cinque anni con Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia per il carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico con punteggio di proporzione tumorale PD-L1 ≥50. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2021; 39(21): 2339-2349; doi: 10.1200/JCO.21.00174.
14. Matsubara T, Seto T, Takamori S, et al: Monoterapia anti-PD-1 per i pazienti con NSCLC avanzato di età avanzata o con scarso performance status. Onco Targets Ther 2021; 14: 1961-1968; doi: 10.2147/OTT.S301500.
15. Furuya N, Nishino M, Wakuda K, et al: Efficacia nel mondo reale di atezolizumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule: uno studio di coorte multicentrico incentrato sullo stato di performance e sul ritiro dopo il fallimento dell’anticorpo anti-PD-1. Thorac Cancer 2021; 12(5): 613-618; doi: 10.1111/1759-7714.13824.
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22. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A, et al: Cure palliative precoci per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico. NEnglJMed 2010; 363(8): 733-742; doi: 10.1056/NEJMoa1000678 (PM:20818875).
23. Bakitas M, Lyons KD, Hegel MT, et al: Effetti di un intervento di cure palliative sugli esiti clinici nei pazienti con cancro avanzato: lo studio randomizzato controllato Project ENABLE II. JAMA 2009; 302(7): 741-749; doi: 10.1001/jama.2009.1198.
24. Programma di linee guida per l’oncologia (Società tedesca per il cancro DK, AWMF). Prevenzione, diagnosi, terapia e follow-up del MNSCLC 2018.

HAUSARZT PRAXIS 2022; 17(9): 10-13