Terapias de sistema para NSCLC metastático em mau estado geral

O cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é o cancro com maior mortalidade a nível mundial, com dois terços dos casos a serem detectados apenas em fases localmente avançadas ou metastáticas. Infelizmente, as recomendações para pacientes com uma condição geral reduzida não se baseiam, na sua maioria, em provas. Neste grupo vulnerável de doentes, as decisões de tratamento devem ser tomadas individualmente com base no estado de desempenho e nas características do tumor.

O cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é o cancro com a mortalidade mais elevada a nível mundial [1]. Dois terços das doenças só são descobertas na fase localmente avançada ou metastasisada [2]. Desde a viragem do milénio, novos desenvolvimentos revolucionaram a terapia do sistema de NSCLC metastásico (mNSCLC): Primeiro, o desenvolvimento dos chamados citostáticos de terceira geração, depois a descoberta de alterações do condutor em alguns tumores, nomeadamente a mutação no receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) entre muitos outros, e mais recentemente a inovação mais significativa, a chamada inibição do ponto de controlo (“imunoterapia”) [3]. Enquanto no passado havia no máximo 1-2 linhas de terapia, hoje 5-7 linhas de terapia não são incomuns.

Ao melhorar a terapia de apoio, os efeitos secundários da terapia do sistema poderiam ser melhor amortecidos. Especialmente como monoterapia, a inibição do ponto de controlo é novamente melhor tolerada do que a terapia do sistema [4]. Um factor prognóstico importante e independente no mNSCLC é o chamado “estado de desempenho” (PS) [5], que foi dividido em 6 grupos pelo Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) (Tab. 1) [6].

O tratamento do mNSCLC é baseado em estudos realizados quase exclusivamente em doentes em PS 0 ou 1. Uma saúde geral mais deficiente foi um critério de exclusão na maioria dos ensaios da fase 3. Assim, pode dizer-se que quase todas as terapias com substâncias modernas para doentes em PS 2 – 4 não se baseiam em provas no verdadeiro sentido da palavra. Se houver pelo menos análises de subgrupos ou séries de casos para PS 2, a situação dos dados para PS 3 – 4 é extremamente fina.

Os doentes que se encontram numa condição geral reduzida devem agora ser privados de terapia orientada para tumores? Neste artigo gostaria de dar algumas – em parte cientificamente prováveis, em parte muito subjectivas – ajudas à tomada de decisão.

Estimativa da previsão

O prognóstico de uma doença depende principalmente do estado geral do paciente e da fase do tumor. É preciso lembrar que, naturalmente, tudo deve ser feito para optimizar o estado geral do paciente antes de se proceder à sua terapêutica. Espera-se também que a terapia conduza a uma melhoria, se for bem sucedida. Comorbidades importantes e tratáveis associadas ao mNSCLC que podem ser tratadas eficazmente são infecções, desequilíbrios electrolíticos tais como hiponatremia (comum no cancro do pulmão de pequenas células) ou hipercalcemia, e desequilíbrios hormonais tais como hiper- ou hipotiroidismo e deficiência de cortisol. Estas perturbações também ocorrem com mais frequência durante a imunoterapia. Condições pré-existentes não associadas ao tumor, tais como insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) ou doenças metabólicas podem também ter um grande impacto na saúde em geral.

Se todos os parâmetros acima referidos forem agora controlados de forma óptima, é crucial avaliar adequadamente o prognóstico da doença. Para além dos factores já mencionados de estado geral e estágio do tumor, as características moleculares do tumor também devem ser aqui consideradas: A presença de uma alteração tratável do condutor ou uma alta expressão de ligando de morte programada 1 (PD-L1) no tumor são marcadores para um bom sucesso de tratamento (Tab. 2).

Uma ferramenta simples para avaliar o prognóstico é a chamada “Pergunta Surpresa”: Ficaria surpreendido se o paciente morresse nos próximos 12 meses? Se esta pergunta for respondida com “sim”, 92,1% dos pacientes ainda estão vivos após um ano. Se a resposta for “não”, apenas 45,2% ainda estavam vivos nessa altura. Ainda mais precisa é a “Dupla pergunta surpresa”: Para os pacientes do grupo onde a primeira pergunta é respondida com “não”, é acrescentada uma segunda pergunta: Ficaria surpreendido se o paciente ainda estivesse vivo em 12 meses? Se esta pergunta for respondida com “sim”, um número significativamente menor estará vivo após um ano: 26,5% contra 60% se a resposta à segunda pergunta for “não” [7]. Deve notar-se que não foram incluídos neste estudo quaisquer pacientes com mNSCLC. Além disso, dado o prognóstico geralmente desfavorável do mNSCLC, um ano é muito tempo, por isso é pouco provável que estas questões ajudem numa decisão de tratamento. Um ganho de 2,5 a 3 meses na esperança de vida já é considerado relevante aqui [8]. No final, o estado de desempenho continua a ser o parâmetro mais fiável.

Na secção seguinte, resumi os resultados esperados em relação à condição geral para as terapias de sistemas seleccionados.

Eficácia das terapias sistémicas em função da condição geral

Tumores sem alterações do condutor

No estado de desempenho 2, ainda existem dados razoavelmente válidos: Num estudo, a eficácia da quimioterapia com carboplatina e paclitaxel semanal foi comparada com a monochemoterapia (vinorelbina ou gemzitabina). O principal desfecho foi a sobrevivência global mediana. Isto foi significativamente mais longo no grupo carboplatina aos 10,3 meses do que no grupo monoterapia aos 6,2 meses (hazard ratio 0,64; p<0,0001). Dos 451 pacientes, 123 encontravam-se no estado PS 2. Neste grupo, foi alcançado um resultado semelhante com uma FC de 0,63 a favor da combinação [9]. Os dados sobre os doentes nas PS 3 e 4 não foram recolhidos em medida suficiente. A sua proporção em estudos é demasiado baixa: num estudo de pacientes com DPOC em estado de desempenho ≥2,apenas 8 dos 51 pacientes faziam parte deste grupo [10].

Um grupo com uma resposta terapêutica basicamente boa são os doentes com expressão elevada de PD-L1 quando tratados com imunoterapia. Num estudo, 153 pacientes com mNSCLC numa PS 2 e uma expressão PD-L1 de ≥50%no tumor foram tratados com pembrolizumab de primeira linha. A sobrevivência média neste grupo foi de apenas três meses [11]. Em geral, pode esperar-se uma sobrevivência média de 4,5 meses apenas com os melhores cuidados de apoio [12], mas em todos os níveis de PS. Além disso, a mediana de sobrevivência em pacientes com PS 0 ou 1 com PD-L1 ≥50%no tumor é de 26,3 meses [13] (Fig. 1). Numa análise mais aprofundada do estudo nomeado, a coorte foi então dividida entre os pacientes cujo estado de desempenho foi causado por comorbidades e aqueles em que o tumor foi responsável pelo mau estado. No primeiro grupo, a minha sobrevivência foi de 11,8 meses, no segundo de 2,8 meses (p<0,001) [11].

Num outro estudo retrospectivo, as taxas de resposta ao pembrolizumab em pacientes de primeira ou segunda linha com mNSCLC (independentemente da expressão PD-L1) foram comparadas com tais pacientes na PS 0 ou 1: A taxa de resposta foi significativamente inferior no primeiro grupo (9,1% contra 28,1%) do que no segundo, tal como a taxa de controlo da doença (27,3% contra 51,8%) [14].

Num estudo de terapia pós-linha com o anticorpo PD-L1 atezolizumab após uma pré-terapia com anticorpos -PD-1, o tempo para o fracasso do tratamento (TTF) foi determinado em função do estado de desempenho. (Fig. 2). Também aqui se pode ver que na PS 2 (apenas um paciente estava na PS 3), em média, o insucesso do tratamento já ocorreu no primeiro ciclo [15]. Os tempos de sobrevivência significativamente inferiores, especialmente em pacientes cujo estado geral é reduzido pelo tumor, devem levar a uma visão crítica do uso de imunoterapia já a partir de uma PS 2. Quase não há dados para os doentes nas PS 3 ou 4.

Tumores com alterações do condutor

Um estudo retrospectivo identificou 52 pacientes com uma mutação EGFR activa que tinham mNSCLC e estavam em PS 2 (40,4%), 3 (51,9%) ou 4 (7,7%). Estes foram tratados com o inibidor de tirosina quinase de primeira geração (TKI) gefitinibe. A taxa de resposta foi de 65,4% e a mediana de sobrevivência global foi de 19,6 meses. Infelizmente, a avaliação não fez distinção entre as fases de desempenho, apenas afirmou que na PS 4 o risco de morrer era -10,5 vezes maior [16].

O osimertinib TKI de terceira geração foi também objecto de uma análise retrospectiva: 30 pa-tients (24 PS 2 e 6 PS 3) com uma mutação de resistência (T790M) após a anterior terapia TKI ter sido analisada: A taxa de resposta foi de 53%, a média de sobrevivência sem progressão foi de 8,2 meses. A mediana da sobrevivência global ainda não foi alcançada. Uma informação importante deste estudo é também que 63% dos pacientes alcançaram uma melhoria no PS [10]. Há uma análise prospectiva para uma pequena coorte de pacientes com uma translocação EML4 ALK: o estudo LOGiK-1401 tratou 18 pacientes com uma translocação EML-4 ALK e uma condição geral reduzida (12 com PS 2, 5 com PS 3 e 1 com PS 4) com a terceira geração de TKI alectinib. A sobrevivência global mediana atingiu 30,3 meses neste grupo [17].

Assim, no caso de uma mutação EGFR activa ou uma translocação EML-4-ALK, parece fazer sentido tentar uma terapia pelo menos até ao estado de desempenho 3. Para as outras alterações do condutor, a situação dos dados é demasiado fina, mas no caso de alterações ROS-1 ou BRAF, também se trataria por analogia.

O princípio da esperança. Só em quê?

A American Cancer Society emitiu uma declaração delineando as medidas “TOP 5” que tornarão os cuidados aos doentes de cancro melhores e mais eficientes. Isto inclui o abandono da terapia do sistema nas PS 3 e 4 – especialmente se as terapias anteriores já foram mal sucedidas – fora dos ensaios clínicos [18].

Por outro lado, muitos colegas descobriram que pacientes com expressão elevada de PD-L1 ou alteração do condutor tratável, mesmo em mau estado geral, podem experimentar uma melhoria significativa na sua condição como resultado do tratamento (“resposta de Lazarus”). A esperança pode justificar uma tentativa de terapia, mas os dados sobre isto limitam-se aos relatórios de casos [19 – 21]. Por outro lado, uma melhoria das condições pode também ser conseguida através de cuidados paliativos precoces [22,23]. Estes cuidados paliativos devem ser parte integrante dos cuidados do mNSCLC [24]. A continuação da terapia sistémica não deve atrasar os cuidados paliativos adequados.

Os pacientes devem ser ensinados que a terapia puramente de apoio também pode melhorar a condição e que a terapia sistémica por vezes só tem o efeito oposto.

Mensagens Take-Home

O prognóstico das pessoas com mNSCLC é em grande parte determinado pelo seu estado geral. Isto já pode por vezes ser melhorado através do tratamento de sintomas tumorais ou comorbidades.
Até à PS 2, a terapia sistémica justifica-se, embora na PS 2 a terapia puramente de apoio já possa ser discutida com o paciente como alternativa, especialmente se não houver uma expressão elevada de PD-L1 ou alteração do condutor tratável.
Na PS 3, deve ser-se muito crítico em relação a uma terapia de sistema. Em princípio, a situação dos dados aqui só fala pela utilização de TKI nas alterações do condutor; os resultados das imunoterapias são decepcionantes. Na PS 4, do ponto de vista do autor, não há, em princípio, qualquer indicação para uma terapia de sistema. Excepções a isto são também as alterações do condutor em casos individuais quando o paciente deseja receber terapia com urgência.
A terapia hospitalar só deve ter lugar se for adequada para manter ou melhorar a qualidade de vida do paciente.

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