Tumeurs neuroendocrines du pancréas

Les tumeurs neuroendocrines du pancréas ont pris une importance considérable au cours des dernières années. Cela est lié à l’imagerie de plus en plus utilisée, comme le scanner-abdomen et l’IRM, où les TNE du pancréas sont généralement découvertes de manière fortuite. Les PancNEN représentent environ 3% de toutes les néoplasies pancréatiques, dont environ 20% sont des tumeurs fonctionnelles et 80% des tumeurs non fonctionnelles.

Les tumeurs neuroendocrines du pancréas ont pris une importance considérable au cours des dernières années. Cela est lié à l’imagerie de plus en plus utilisée, comme le scanner-abdomen et l’IRM, où les TNE du pancréas sont généralement découvertes de manière fortuite. Plusieurs personnalités célèbres comme Steve Jobs (1955–2011) et Aretha Franklin (1942–2018) sont décédées de cancers du pancréas neuroendocriniens.

Les PancNEN représentent environ 3% de toutes les néoplasies pancréatiques, dont environ 20% sont des tumeurs fonctionnelles et 80% des tumeurs non fonctionnelles. Aux États-Unis, l’incidence de PancNET est passée de 0,27 à 1,0/100 000 cas par an entre 2000 et 2016. Selon des recherches menées par le National Cancer Institute, l’incidence des PancNET d’un diamètre de 1,1 à 2,0 cm a augmenté de plus de 700% sur un intervalle de 22 ans. Le ⁶⁸Ga-DOTATOC PET-CT joue un rôle de plus en plus important dans le diagnostic de cette entité tumorale. Le facteur pronostique le plus important pour ces tumeurs est la valeur Ki-67.

Les facteurs de risque connus pour le développement d’une tumeur neuroendocrine du pancréas sont le tabagisme, un IMC élevé, une maladie de la vésicule biliaire, l’éthylisme et le diabète sucré. Ces tumeurs sont également fréquentes dans le cadre de syndromes héréditaires tels que le MEN 1, le syndrome de von Hippel-Lindau et la sclérose tubéreuse de Bourneville (TSC).

Le présent article traite d’un aperçu des tumeurs neuroendocrines du pancréas et se concentre principalement sur le traitement des tumeurs bénignes à activité hormonale (insulinome) et sur la question de la place de la chirurgie dans le PancNET de bas grade (G1, G2) sans métastases et d’un diamètre de 1,1 à 2,0 cm.

Classification OMS des PancNEN et vue d’ensemble

Jusqu’à présent, les PancNEN ont été classés en tumeurs neuroendocrines (TNE) bien différenciées et en carcinomes neuroendocrines (CNE) mal différenciés sur la base de leur morphologie histopathologique [1]. Les différences moléculaires se manifestent par la détection de différentes mutations telles que TP53 ou RB1. Ces dernières années, une classification plus pertinente sur le plan clinique s’est établie selon l’OMS 2010. La classification OMS de ces tumeurs a été révisée pour la dernière fois en 2019 [2] (tableau 1).

Ce système de classification combine la taille de la tumeur, les ganglions lymphatiques et le statut des métastases à distance avec des critères histologiques descriptifs basés sur un indice KI-67 afin de générer différents sous-groupes. La NET pancréatique comprend trois sous-groupes G₁ à G₃, bien différenciés histologiquement, G₃ se distinguant des deux autres groupes par un taux de mitoses élevé de >20 mitoses/2 mm² et un indice d’IC >20%. Cependant, un G3-NET se comporte généralement toujours de manière moins agressive que PancNEC. Elles sont ensuite divisées en deux types : les petites cellules et les grandes cellules. La figure 1 donne un aperçu des différents types de tumeurs et des options de traitement correspondantes.

Les exemples de PancNET fonctionnels sont le plus souvent les insulinomes, suivis par des entités tumorales rares comme le glucagonome, le vipome, le gastrinome et le somatostatinome. Pour les PancNET non fonctionnels, le traitement est généralement basé sur le grade et la taille de la tumeur. Pour les tumeurs G₁ et G₂ d’un diamètre inférieur à 1 cm, la stratégie “watchfull waiting” est aujourd’hui établie. Les tumeurs G₃ ou G1_,2 >2 centimètres sont généralement réséquées, le plus souvent avec une lymphadénectomie locale appropriée.

La meilleure option thérapeutique pour les PancNET G1,2 de 1,1 à 2 centimètres de diamètre fait toujours l’objet de vives discussions. En cas de PancNET métastatique, des transplantations hépatiques sont aujourd’hui occasionnellement réalisées après une résection initiale, conformément aux critères de Milan NET, dont la liste figure dans la figure 1.

Insulinomes

Ces tumeurs fonctionnelles sont à 90% bénignes et doivent être réséquées si possible. Si elle est possible, l’énucléation locale est la meilleure procédure chirurgicale, avec une perte de parenchyme nettement inférieure à celle d’une résection pancréatique formelle (Fig. 2). La possibilité technique d’une énucléation dépend principalement de la distance par rapport au canal principal du pancréas (canal de Wirsung). Cependant, le taux de fistule postopératoire après énucléation locale est nettement plus élevé dans la littérature qu’après résection pancréatique formelle.

Si l’insulinome ne peut pas être énucléé localement pour des raisons techniques, une duodénopancréatectomie ou une résection pancréatique distale doit être réalisée en fonction de la localisation. Si l’insulinome est localisé dans la région du corps, une résection segmentaire centrale peut également être envisagée (Fig. 3).

PancNET de bas grade _G1, _G2, non métastatique

Contrairement aux tumeurs neuroendocrines fonctionnelles bénignes, pour lesquelles l’indication de résection est le plus souvent posée, la taille de la tumeur joue le rôle le plus important dans le cas des PancNET de bas grade.

Les lignes directrices pour les tailles de tumeurs inférieures à 1 cm et supérieures à 2 cm sont relativement claires. Si la taille de la tumeur est inférieure à 1 cm à l’imagerie, une stratégie de “watchfull waiting” est recommandée. Pour les tumeurs dont la taille est clairement supérieure à 2 cm, la résection chirurgicale est généralement recommandée en l’absence de facteurs de risque pertinents liés au patient. En revanche, si la taille de la tumeur mesurée est comprise entre 1,1 et 2,0 cm, les guidelines des différentes sociétés diffèrent dans leurs recommandations ou restent parfois très floues.

Les lignes directrices américaines au NCCN (National Comprehensiven Cancer Network) ont adapté leurs lignes directrices 2021 et recommandent la surveillance pour une tumeur de 1-2 cm [3]. L’ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) recommande également la surveillance [4], tandis que la société japonaise des tumeurs neuroendocrines (JNETS) recommande une résection dans ces cas. L’ESMO (société européenne d’oncologie médicale) recommande une résection chez un jeune patient présentant une dilatation du canal pancréatique principal ou l’apparition de symptômes [5]. Il existe quelques études qui plaident pour ou contre la résection d’un Pan NET de bas grade G₁ ou G₂.

Une analyse de la National Cancer Database aux États-Unis de 2004 à 2014 a identifié tous les PancNET de moins de 2 cm [6]. Cette base de données recense environ 70% des tumeurs malignes nouvellement diagnostiquées aux États-Unis. Sur un total de 3243 patients avec un PancNET <2 cm, 78,7% ont été réséqués. Un net avantage de survie a été observé en cas d’approche chirurgicale dans l’ensemble de la cohorte, avec une survie à cinq ans de 89,1% contre 60,1% dans le groupe ayant suivi une approche conservatrice. Une analyse de survie multivariée a confirmé l’avantage de survie, qui était statistiquement significatif. Dans leur étude, les auteurs ont demandé que d’autres études prospectives soient menées sur la résection versus l’observation primaire des PancNET inférieurs à 2 cm.

Une revue systématique, publiée en 2017 [7], a également analysé l’évolution de ces tumeurs dans un groupe d’observation versus patients réséqués. Un total de 540 patients issus de cinq études rétrospectives ont été inclus dans cette méta-analyse. 60,6% étaient sous surveillance active, tandis que 39,4% étaient opérés. Dans le groupe conservateur, 14,1% des patients ont été opérés après une prise en charge conservatrice initiale, généralement en raison d’une augmentation de la taille. Aucun décès lié à la tumeur n’a été enregistré dans le groupe d’observation. La conclusion de cette étude était que la surveillance active était une bonne alternative au traitement chirurgical chez les patients atteints d’une petite tumeur neuroendocrine pancréatique asymptomatique.

Il existe deux études prospectives multicentriques pour les patients ayant un PancNET <2 cm. L’essai PANDORA [8] est une étude de cohorte prospective nationale menée par le Dutch Pancreatic Cancer Group, qui a inclus 76 patients avec un PancNET <2 cm entre 2017 et 2020. Au cours d’un suivi médian de 17 mois, 89% n’ont montré aucun signe de progression de la tumeur, tandis que 11% ont présenté une progression comprise entre 0,5 cm et 2,0 cm. La conclusion de cette étude était qu’un protocole d’observation avait réussi à éviter une résection chirurgicale chez 9 patients sur 10.

La deuxième étude est l’essai ASPEN [9], qui a publié une analyse intérimaire en 2022. Cette étude multicentrique internationale prospective et non randomisée menée par 41 centres a inclus tous les patients PancNET dont la tumeur avait un diamètre de <2 cm. Le diagnostic devait être confirmé soit par une biopsie à l’aiguille fine, soit par un PET-CT DOTA labellisé ⁶⁸GA. Des métastases à distance étaient présentes chez quatre patients (0,08%). La décision thérapeutique d’opérer ou d’observer a été laissée à chaque centre ou au patient. La conclusion de cette étude était que la surveillance active était la meilleure option pour les patients présentant une tumeur sporadique et asymptomatique <2 cm. Après un suivi médian de 25 mois (16-35 mois), tous les patients étaient encore en vie, sauf 3 qui sont décédés de causes non tumorales.

Les indications chirurgicales, en particulier chez les jeunes patients, sont la présence d’une augmentation mesurable de la taille ou d’un canal pancréatique principal dilaté. La dernière étude sur ce sujet – publiée dans JAMA 2023 [10] – a examiné les taux de survie après résection chirurgicale de petites tumeurs neuroendocrines pancréatiques non fonctionnelles. Il s’agissait d’une étude de cohorte de la National Cancer Database 2004-2017. Sur un groupe total de 10 504 patients, 4641 répondaient aux critères d’un PancNET avec un diamètre de tumeur <2 cm. Deux groupes ont été constitués avec des tumeurs d’un diamètre inférieur à 1 cm et des tumeurs d’un diamètre de 1,1 à 2,0 cm. Les taux de survie à 5 ans ont été comparés à ceux de patients non opérés présentant la même taille de tumeur. Dans le groupe dont la taille de la tumeur était <1 cm, le taux de survie à 5 ans était de 82,8% dans le groupe non opéré contre 88,3% dans le groupe opéré. Dans le deuxième groupe de tumeurs de 1,1 à 2,0 cm, les taux de survie à 5 ans étaient significativement plus élevés dans le groupe opéré (92,3%) que dans le groupe d’observation (76,0%). La conclusion de cette étude était que la résection chirurgicale était associée à une survie plus longue pour les patients dont la taille initiale de la tumeur était de 1,1 à 2,0 cm. Dans la présente étude, le taux de métastases à distance était de 2,3% dans le groupe <1 cm et de 4,9% dans le groupe dont le diamètre de la tumeur était de 1,1-2,0 cm.

Une analyse des interactions a montré une amélioration de la survie, surtout chez les patients de moins de 64 ans, l’absence de comorbidités, le traitement dans une institution académique et la localisation dans la queue du pancréas.

En résumé, il faut garder à l’esprit que le risque de dégénérescence maligne pour les petits PancNET est d’environ 5-10% selon la littérature. Actuellement, il n’existe malheureusement toujours pas de marqueurs pronostiques qui indiqueraient une progression de la tumeur. La plupart des études avec un suivi médian de 3-4 ans maximum peuvent mal refléter le pronostic à long terme, en raison de la croissance lente de ces tumeurs. Le pronostic à long terme doit être comparé au risque de morbidité et de mortalité chirurgicales lors de l’indication d’une procédure chirurgicale.

Risques de la chirurgie du pancréas

Lorsque vous discutez avec des chirurgiens de la morbidité et de la mortalité dans la chirurgie du pancréas, vous devez avoir à l’esprit “The rule of 2” :

Si l’on examine aujourd’hui la morbidité et surtout la mortalité en chirurgie pancréatique dans les résultats publiés par des centres hautement spécialisés, on constate que la mortalité, en particulier, se situe généralement bien en dessous de 3-5%.

Une étude publiée en 2016 a examiné la mortalité nationale à l’hôpital après une résection du pancréas en Allemagne [11]. Sur la période 2009-2013, 58003 patients ayant subi une résection du pancréas en Allemagne ont été analysés. Le taux de mortalité globale à l’hôpital était de 10,1% et n’avait pas évolué de manière significative au cours de ces quatre années. Le risque de mortalité le plus élevé (22,9%) a été observé dans le groupe de patients ayant subi une pancréatectomie totale, tandis que le taux de mortalité dans le groupe de pancréatectomies distales était de 7,3%.

Ces taux de mortalité élevés après cette chirurgie complexe sont les principales raisons des efforts visant à centraliser ces interventions complexes. Il est prouvé que les taux de morbidité et de mortalité sont nettement inférieurs dans les centres où le caseload est plus élevé. En Suisse également, cela a conduit à ce que, dans le cadre de la MHS (médecine hautement spécialisée), la chirurgie du pancréas ne puisse plus être pratiquée que dans 18 hôpitaux.

La complication la plus redoutée après une résection du pancréas est la fistule pancréatique, dont l’incidence est encore relativement élevée, même dans les centres hautement spécialisés. En particulier après une pancréatectomie distale, l’incidence de la fistule pancréatique postopératoire est comprise entre 25 et 35%. Les facteurs de risque sont un pancréas mou, un IMC élevé et un canal pancréatique principal étroit. En 2016, un groupe d’étude international a établi une classification de la gravité de la fistule pancréatique [12]. La fistule de type A est une fuite biochimique avec un taux d’amylase dans le liquide de drainage trois fois supérieur à la norme supérieure d’amylase sérique. Cette fistule ne nécessite généralement pas de traitement supplémentaire. Si le liquide de drainage persiste pendant plus de 3 semaines et que des mesures telles que des drainages percutanés ou endoscopiques ou des angiographies sont nécessaires, il s’agit d’un type B. La fistule de type C est définie par la nécessité d’une ré-intervention chirurgicale liée à la fistule, une défaillance d’organe ou même le décès du patient, en raison des complications de la fistule.

Les complications redoutées de la fistule sont, outre l’infection, une hémorragie par arrosion des vaisseaux de la partie supérieure de l’abdomen, comme l’artère hépatique commune, l’artère de liaison ou l’artère gastrique. Différentes techniques ont été développées au cours des dernières décennies afin de minimiser le risque de fistule pancréatique. C’est surtout pour le traitement du reste du pancréas après une résection distale gauche que les procédures optimales font toujours l’objet de vives discussions. Si le pancréas doit être fermé à l’aide d’un chariot élévateur ou d’une suture manuelle, différents matériaux adhésifs tels que Fibrin Glue ou des patchs (TachoSil) peuvent être utiles. ou faut-il même utiliser des patchs de tissus autologues ?

L’analyse de la question de la meilleure fermeture du résidu pancréatique a fait l’objet d’une étude randomisée publiée dans le Lancet 2011 [13]. Un groupe de 352 patients a été randomisé avec des sutures au chariot élévateur versus des sutures manuelles. Les taux de morbidité et de mortalité étaient identiques dans les deux groupes. L’incidence de la fistule pancréatique post-opératoire était de 32% dans le groupe des chariots élévateurs contre 28% dans le groupe des sutures manuelles, ce résultat étant statistiquement différent de manière non-significative [13]. Une méta-analyse en réseau a comparé différentes techniques en termes de risque de fistule pancréatique postopératoire après une résection gauche du pancréas [14]. Au total, 1984 patients ont été inclus dans 16 essais contrôlés randomisés et huit techniques différentes ont été comparées. Il s’est avéré que l’incidence la plus faible de fistule pancréatique postopératoire cliniquement significative a été observée après un recouvrement autologue par patch (ligament teres flap) du moignon pancréatique. Cela a été confirmé par l’étude DISCOVER [15]. Dans ce travail prospectif randomisé et contrôlé, 76 patients ayant reçu un patch de ligament teres ont été comparés à un groupe témoin de même taille. Le taux d’interventions interventionnelles et chirurgicales a été réduit de 35,5% à 19,7% grâce à une couverture par un volet du ligament de Teres. L’incidence globale des fistules pancréatiques postopératoires était statistiquement non significativement différente, mais on a constaté une différence significative dans l’incidence des fistules de type C, très redoutées. Personnellement, après une résection distale du pancréas gauche, j’utilise toujours un lambeau de ligament teres autologue pédiculé pour couvrir la surface de résection du pancréas (Fig. 4).

Messages Take-Home

• Les tumeurs neuroendocrines fonctionnelles du pancréas, telles que l’insulinome, doivent être réséquées chaque fois que cela est possible.
• Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques non fonctionnelles <1 cm peuvent être surveillées.
• Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques non fonctionnelles entre 1,1 et 2 cm de diamètre peuvent être réséquées ou surveillées en fonction de l’âge, des comorbidités, de l’implication des ganglions (dilatation).
• Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques non fonctionnelles >2 cm sont des indications claires pour une résection.

Littérature :

1. Robinson MD, Livesey D, Hubner RA, et al.: Future therapeutic strategies in the treatment of extrapulmonary neuroendocrine carcinoma: a review. Therapeutic Advances in Medical Oncology 2023; 15; doi: 10.1177/17588359231156870.
2. Nagtegaal ID, et al.: The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system. Histopathology 2020; 76: 182–188; doi: 10.1111/his.13975.
3. Benson AB, et al.: NCCN Guidelines Version 1.2023 Neuroendocrine and Adrenal Tumors NCCN Guidelines Panel Disclosures.
   www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1448
4. Falconi M, et al.: ENETS consensus guidelines update for the management of patients with functional pancreatic neuroendocrine tumors and non-functional pancreatic neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2016; 103: 153–171.
5. Pavel M, et al.: Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2020; 31: 844–860.
6. Chivukula S, Tierney J, Hertl M: Operative resection in early stage pancreatic neuroen-docrine tumors in the United States: Are we over- or undertreating patients? Surgery 2020; 167: 180–186.
7. Partelli S, et al.: Systematic review of active surveillance versus surgical management of asymptomatic small non-functioning pancreatic neuroendocrine neoplasms. British Journal of Surgery 2017; 104: 34–41; doi: 10.1002/bjs.10312.
8. Heidsma CM, et al.: Watchful waiting for small non-functional pancreatic neuroendocrine tu-mours: Nationwide prospective cohort study (PANDORA). British Journal of Surgery 2021; 108: 888–891.
9. Partelli S, et al.: Management of asymptomatic sporadic non-functioning pancreatic neuroen-docrine neoplasms no larger than 2 cm: Interim analysis of prospective ASPEN trial. British Journal of Surgery 2022; 109: 1186–1190.
10. Sugawara T, et al.: Evaluation of Survival Following Surgical Resection for Small Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. JAMA Netw Open 2023; 6.
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12. Bassi C, et al.: The 2016 update of the International Study Group (ISGPS) definition and grad-ing of postoperative pancreatic fistula: 11 Years After. Surgery 2017; 161: 584–591.
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GASTROENTEROLOGIE PRAXIS 2024; 2(1): 10–15