Tumori neuroendocrini del pancreas

I tumori neuroendocrini del pancreas sono diventati molto più importanti negli ultimi anni. Questo è legato all’uso sempre più frequente della diagnostica per immagini, come la TAC dell’addome e la risonanza magnetica, per cui i NET del pancreas vengono solitamente scoperti come reperti incidentali. Le PancNEN rappresentano circa il 3% di tutte le neoplasie pancreatiche, di cui circa il 20% sono tumori funzionali e l’80% non funzionali.

I tumori neuroendocrini del pancreas sono diventati molto più importanti negli ultimi anni. Questo è legato all’uso sempre più frequente della diagnostica per immagini, come la TAC dell’addome e la risonanza magnetica, per cui i NET del pancreas vengono solitamente scoperti come reperti incidentali. Diverse personalità famose, come Steve Jobs (1955–2011) e Aretha Franklin (1942–2018), sono morte a causa di carcinomi neuroendocrini del pancreas.

Le PancNEN rappresentano circa il 3% di tutte le neoplasie pancreatiche, di cui circa il 20% sono tumori funzionali e l’80% non funzionali. Negli Stati Uniti, l’incidenza del PancNET è aumentata da 0,27 a 1,0/100.000 casi all’anno tra il 2000 e il 2016. Secondo gli studi del National Cancer Institute, l’incidenza di PancNET con un diametro di 1,1-2,0 cm è aumentata di oltre il 700% in un intervallo di 22 anni. La ⁶⁸Ga-DOTATOC PET-CT sta assumendo un ruolo sempre più importante nella diagnosi di questa entità tumorale. Il fattore prognostico più importante per questi tumori è il valore Ki-67.

I fattori di rischio noti per lo sviluppo di un tumore pancreatico neuroendocrino sono il fumo, l’aumento del BMI, la malattia della cistifellea, l’abuso di etile e il diabete mellito. Questi tumori si verificano anche più frequentemente nel contesto di sindromi ereditarie come la MEN 1, la sindrome di von Hippel-Lindau e la TSC (sclerosi tuberosa).

Questo articolo fornisce una panoramica dei tumori neuroendocrini del pancreas e si concentra principalmente sul trattamento dei tumori ormonali benigni (insulinoma) e sull’importanza della chirurgia per i PancNET di basso grado (G1, G2) senza metastasi con un diametro di 1,1-2,0 cm.

Classificazione OMS della PancNEN e panoramica

I PancNEN sono stati precedentemente classificati in tumori neuroendocrini ben differenziati (NET) e carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati (NET) in base alla loro morfologia istopatologica [1]. Le differenze molecolari si notano nel rilevamento di varie mutazioni, come TP53 o RB1. Negli ultimi anni, è stata stabilita una classificazione clinicamente più significativa secondo l’OMS 2010. La classificazione OMS di questi tumori è stata rivista l’ultima volta nel 2019 [2] (Tabella 1).

Questo sistema di classificazione combina le dimensioni del tumore, lo stato dei linfonodi e delle metastasi a distanza con criteri istologici descrittivi basati su un indice KI-67 per generare diversi sottogruppi. Il NET pancreatico comprende tre sottogruppi da G₁ a G₃, istologicamente ben differenziati, dove il G₃ si distingue dagli altri due gruppi per un alto tasso mitotico di >20 mitosi/2 mm² e un indice AI >20%. Tuttavia, un G3-NET in genere si comporta ancora in modo meno aggressivo rispetto al PancNEC. Questi sono ulteriormente suddivisi in un tipo a piccole cellule e un tipo a grandi cellule. La Figura 1 offre una panoramica dei diversi tipi di tumore e delle corrispondenti opzioni terapeutiche.

Esempi di PancNET funzionale sono più frequentemente gli insulinomi, seguiti da entità tumorali rare come il glucagonoma, il vipoma, il gastrinoma e il somatostatinoma. Nel caso di PancNET non funzionale, il trattamento si basa generalmente sul grado e sulle dimensioni del tumore. La strategia di “watchfull waiting” è ormai consolidata per i tumori G₁ e G₂ con un diametro inferiore a 1 cm. I tumori G₃ o G1_.2 >di 2 centimetri vengono solitamente resecati, di solito con una corrispondente linfoadenectomia locale.

La migliore opzione di trattamento per il PancNET G1.2 con un diametro di 1,1-2 centimetri è ancora oggetto di un acceso dibattito. Nel caso di PancNET metastatizzato, il trapianto di fegato viene occasionalmente eseguito dopo una resezione iniziale, in conformità ai criteri NET di Milano elencati nella Figura 1.

Insulinomi

Il 90% di questi tumori funzionali sono benigni e devono essere resecati, se possibile. Se possibile, l’enucleazione locale è la procedura chirurgica migliore, con una perdita parenchimale significativamente inferiore rispetto alla resezione pancreatica formale (Fig. 2) . Se l’enucleazione è tecnicamente possibile, dipende principalmente dalla distanza dal dotto pancreatico principale (dotto di Wirsungian). Tuttavia, il tasso di fistole postoperatorie dopo le enucleazioni locali è significativamente più alto in letteratura rispetto alle resezioni pancreatiche formali.

Se l’insulinoma non può essere enucleato localmente per motivi tecnici, è necessario eseguire una duodenopancreatectomia o una resezione pancreatica distale, a seconda della localizzazione. Se l’insulinoma è localizzato nell’area del corpo, anche la resezione del segmento centrale è un’opzione (Fig. 3).

PancNET di basso grado _G1, _G2, non metastatico

A differenza dei tumori neuroendocrini benigni funzionali, per i quali di solito è indicata la resezione, le dimensioni del tumore giocano il ruolo più importante nel PancNET di basso grado.

Le linee guida per i tumori di dimensioni inferiori a 1 cm e superiori a 2 cm sono relativamente chiare. Se le dimensioni del tumore all’imaging sono inferiori a 1 cm, si raccomanda una strategia di “attesa vigile”. La resezione chirurgica è generalmente raccomandata per i tumori con dimensioni evidenti superiori a 2 cm, a condizione che non vi siano fattori di rischio rilevanti legati al paziente. Tuttavia, se le dimensioni del tumore misurato sono comprese tra 1,1 e 2,0 cm, le linee guida delle varie società differiscono nelle loro raccomandazioni o in alcuni casi rimangono molto poco chiare.

Le linee guida americane dell’NCCN (National Comprehensive Cancer Network) hanno adattato le loro linee guida del 2021 e raccomandano la sorveglianza se il tumore ha dimensioni di 1-2 cm [3]. Anche l’ENETS (European Neuroendocrine Tumour Society) raccomanda la sorveglianza [4], mentre la Japanese Neuroendocrine Tumour Society (JNETS) raccomanda la resezione in questi casi. L’ESMO (European Society for Medical Oncology) raccomanda la resezione in un paziente giovane con un ingrossamento del dotto pancreatico principale o in presenza di sintomi [5]. Ci sono diversi studi che parlano a favore o contro la resezione di un Pan NET di basso grado G₁ o G₂.

In un’analisi del National Cancer Database negli Stati Uniti dal 2004 al 2014, sono stati identificati tutti i PancNET di dimensioni inferiori a 2 cm [6]. Circa il 70% dei tumori maligni di nuova diagnosi negli Stati Uniti sono registrati in questo database. Su un totale di 3243 pazienti con un PancNET <2 cm, il 78,7% è stato resecato. C’è stato un chiaro vantaggio di sopravvivenza con una procedura chirurgica nell’intera coorte, con una sopravvivenza a cinque anni dell’89,1% rispetto al 60,1% nel gruppo con una procedura conservativa. Un’analisi multivariata della sopravvivenza ha confermato il vantaggio di sopravvivenza, che era statisticamente significativo. Nel loro studio, gli autori hanno richiesto ulteriori studi prospettici sulla resezione rispetto all’osservazione primaria di PancNET di dimensioni inferiori a 2 cm.

Una revisione sistematica pubblicata nel 2017 [7] ha analizzato anche il decorso di questi tumori in un gruppo di osservazione rispetto ai pazienti resecati. Un totale di 540 pazienti provenienti da cinque studi retrospettivi sono stati inclusi in questa meta-analisi. Il 60,6% era in osservazione attiva, mentre il 39,4% è stato sottoposto a intervento chirurgico. Del gruppo conservativo, il 14,1% ha subito un intervento chirurgico dopo la gestione conservativa iniziale, soprattutto a causa di un aumento delle dimensioni. Non c’è stato un solo decesso legato al tumore nel gruppo di osservazione. La conclusione di questo studio è che la sorveglianza attiva è una buona alternativa al trattamento chirurgico nei pazienti con un piccolo tumore neuroendocrino pancreatico asintomatico.

Esistono due studi prospettici multicentrici per i pazienti con un PancNET <2 cm. Lo studio PANDORA [8] è uno studio di coorte prospettico nazionale del Gruppo olandese sul cancro al pancreas che ha incluso 76 pazienti con un PancNET <2 cm tra il 2017 e il 2020. Durante un follow-up mediano di 17 mesi, l’89% non ha mostrato segni di progressione del tumore, mentre l’11% ha mostrato una progressione tra 0,5 cm e 2,0 cm. La conclusione di questo studio è stata che un protocollo di osservazione ha evitato con successo la resezione chirurgica in 9 su 10 pazienti.

Il secondo studio è lo studio ASPEN [9], che ha pubblicato un’analisi ad interim nel 2022. Questo studio multicentrico internazionale, prospettico e non randomizzato, condotto da 41 centri, ha incluso tutti i pazienti con PancNET con un diametro del tumore di <2 cm. La diagnosi doveva essere confermata da una biopsia con ago sottile o da una PET-CT DOTA marcata con ⁶⁸GA. Metastasi a distanza erano presenti in quattro pazienti (0,08%). La decisione terapeutica di un’operazione o di un’osservazione era lasciata ai singoli centri o al paziente. La conclusione di questo studio è che la sorveglianza attiva è l’opzione migliore per i pazienti con un tumore sporadico, asintomatico <di 2 cm. Dopo un follow-up mediano di 25 mesi (16–35 mesi), tutti i pazienti che sono morti per cause non correlate al tumore, tranne 3, erano ancora vivi.

Le indicazioni per l’intervento chirurgico – soprattutto nei pazienti più giovani – sono la presenza di un aumento misurabile delle dimensioni o di un dotto pancreatico principale dilatato. L’ultimo studio su questo tema – pubblicato su JAMA 2023 [10] – ha analizzato i tassi di sopravvivenza dopo la resezione chirurgica di piccoli tumori pancreatici neuroendocrini non funzionali. Si trattava di uno studio di coorte tratto dal database nazionale dei tumori 2004–2017. Da un gruppo totale di 10 504 pazienti, 4641 pazienti soddisfacevano i criteri di PancNET con un diametro del tumore <2 cm. Sono stati formati due gruppi con diametri tumorali inferiori a 1 cm e diametri tumorali di 1,1-2,0 cm. I tassi di sopravvivenza a 5 anni sono stati confrontati con quelli dei pazienti non operati con le stesse dimensioni del tumore. Nel gruppo con dimensioni del tumore <1 cm, il tasso di sopravvivenza a 5 anni era dell’82,8% nel gruppo non operato rispetto all’88,3% nel gruppo operato. Nel secondo gruppo con tumori tra 1,1-2,0 cm, i tassi di sopravvivenza a 5 anni erano significativamente più alti nel gruppo operato (92,3%) rispetto al gruppo di osservazione (76,0%). La conclusione di questo studio è stata che la resezione chirurgica è associata a una sopravvivenza più lunga per i pazienti con una dimensione iniziale del tumore di 1,1–2,0 cm. Nel presente studio, il tasso di metastasi a distanza era del 2,3% nel gruppo <1 cm e del 4,9% nel gruppo con un diametro del tumore di 1,1–2,0 cm.

Un’analisi di interazione ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza soprattutto nei pazienti con meno di 64 anni, assenza di comorbidità, trattamento presso un’istituzione accademica e localizzazione nella coda del pancreas.

In sintesi, bisogna considerare che il rischio di degenerazione maligna per i PancNET di piccole dimensioni è di circa il 5–10% secondo la letteratura. Purtroppo, mancano ancora dei marcatori prognostici che indichino la progressione del tumore. La maggior parte degli studi con un follow-up mediano di massimo 3–4 anni non può riflettere bene la prognosi a lungo termine, a causa della crescita lenta di questi tumori. La prognosi a lungo termine deve essere confrontata con il rischio di morbilità e mortalità chirurgica quando si determina l’indicazione per una procedura chirurgica.

Rischi della chirurgia pancreatica

Quando si parla di morbilità e mortalità nella chirurgia pancreatica con i chirurghi, bisogna tenere presente la “regola del 2”:

Se si guarda alla morbilità e, soprattutto, alla mortalità nella chirurgia pancreatica nei risultati pubblicati da centri altamente specializzati oggi, la mortalità in particolare è generalmente ben al di sotto del 3-5%.

Uno studio pubblicato nel 2016 ha analizzato la mortalità intraospedaliera a livello nazionale in seguito a resezione pancreatica in Germania [11]. Nel periodo 2009-2013, sono stati analizzati 58003 pazienti sottoposti a resezione pancreatica in Germania. Il tasso di mortalità generale in ospedale era del 10,1% e non era cambiato in modo significativo nel periodo di quattro anni. Il rischio di mortalità più elevato, pari al 22,9%, è stato riscontrato nel gruppo della pancreatectomia totale, mentre la mortalità nel gruppo della pancreatectomia distale è stata del 7,3%.

Questi alti tassi di mortalità in seguito a questo complesso intervento chirurgico sono la ragione principale degli sforzi per centralizzare tali operazioni complesse. È stato dimostrato che i tassi di morbilità e mortalità sono significativamente più bassi nei centri con un numero maggiore di casi. In Svizzera, questo ha portato anche al fatto che la chirurgia pancreatica può essere eseguita solo in 18 ospedali come parte dell’HSM (medicina altamente specializzata).

La complicanza più temuta dopo la resezione pancreatica è la fistola pancreatica, che si verifica ancora con un’incidenza relativamente alta anche nei centri altamente specializzati. Soprattutto dopo una pancreatectomia distale, l’incidenza di una fistola pancreatica post-operatoria è tra il 25 e il 35%. I fattori di rischio sono un pancreas morbido, un BMI elevato e un dotto pancreatico principale stretto. Nel 2016, un gruppo di studio internazionale ha classificato la gravità della fistola pancreatica [12]. La fistola di tipo A è una perdita biochimica con un valore di amilasi nel liquido di drenaggio che è tre volte superiore al valore superiore normale dell’amilasi sierica. Questa fistola di solito non richiede un ulteriore trattamento. Se il liquido di drenaggio persiste per più di 3 settimane e sono necessarie misure come il drenaggio percutaneo o endoscopico o l’angiografia, si tratta di una fistola di tipo B. La fistola di tipo C è definita da una necessità di rioperazione correlata alla fistola, da un’insufficienza d’organo o addirittura dalla morte del paziente a causa delle complicazioni della fistola.

Le complicanze più temute della fistola, oltre all’infezione, sono l’emorragia arteriosa dei vasi addominali superiori, come l’arteria epatica comune, l’arteria lienale o l’arteria gastrica. Negli ultimi decenni sono state sviluppate diverse tecniche per minimizzare il rischio di fistola pancreatica. Le procedure ottimali per il trattamento del residuo pancreatico dopo una resezione distale sinistra sono oggetto di un acceso dibattito. Se il pancreas viene chiuso con una cucitrice o una sutura manuale, sono utili diversi materiali adesivi come la colla di fibrina o i cerotti (TachoSil). o si dovrebbero usare anche i cerotti di tessuto autologo?

L’analisi della questione della migliore chiusura del residuo pancreatico è stata pubblicata in uno studio randomizzato su Lancet nel 2011 [13]. Un gruppo di 352 pazienti è stato randomizzato a suture con carrello elevatore rispetto a suture manuali. I tassi di morbilità e mortalità sono stati gli stessi in entrambi i gruppi. L’incidenza della fistola pancreatica post-operatoria è stata del 32% nel gruppo della cucitrice rispetto al 28% nel gruppo della cucitura a mano; questo risultato non era statisticamente significativo [13]. Una meta-analisi di rete ha confrontato diverse tecniche in relazione al rischio di fistola pancreatica post-operatoria dopo la resezione pancreatica sinistra [14]. Sono stati inclusi un totale di 1984 pazienti provenienti da 16 studi randomizzati e controllati e sono state confrontate otto tecniche diverse. L’incidenza più bassa di fistola pancreatica clinicamente rilevante è stata riscontrata dopo la copertura autologa (lembo del legamento teres) del moncone pancreatico. Questo è stato confermato dallo studio DISCOVER [15]. In questo studio prospettico randomizzato e controllato, 76 pazienti con un patch del legamento teres sono stati confrontati con un gruppo di controllo della stessa dimensione. Il tasso di interventi interventistici e chirurgici è stato ridotto dal 35,5% al 19,7% con la copertura con un lembo del legamento teres. L’incidenza complessiva delle fistole pancreatiche postoperatorie non era statisticamente significativa, ma c’era una differenza significativa nell’incidenza delle temute fistole di tipo C. Personalmente, utilizzo sempre un lembo del legamento teres pedicellato autologo per coprire l’area di resezione pancreatica dopo una resezione pancreatica distale sinistra (Fig. 4).

Messaggi da portare a casa

• I tumori pancreatici neuroendocrini funzionali, come gli insulinomi, devono essere resecati quando possibile.
• I tumori pancreatici neuroendocrini non funzionali <1 cm possono essere monitorati.
• I tumori pancreatici neuroendocrini non funzionali di diametro compreso tra 1,1-2 cm possono essere resecati o monitorati a seconda dell’età, delle comorbidità, del coinvolgimento del dotto (dilatazione).
• I tumori pancreatici neuroendocrini non funzionali >2 cm sono chiare indicazioni per la resezione.

Letteratura:

1. Robinson MD, Livesey D, Hubner RA, et al.: Future therapeutic strategies in the treatment of extrapulmonary neuroendocrine carcinoma: a review. Therapeutic Advances in Medical Oncology 2023; 15; doi: 10.1177/17588359231156870.
2. Nagtegaal ID, et al.: The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system. Histopathology 2020; 76: 182–188; doi: 10.1111/his.13975.
3. Benson AB, et al.: NCCN Guidelines Version 1.2023 Neuroendocrine and Adrenal Tumors NCCN Guidelines Panel Disclosures.
   www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1448
4. Falconi M, et al.: ENETS consensus guidelines update for the management of patients with functional pancreatic neuroendocrine tumors and non-functional pancreatic neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2016; 103: 153–171.
5. Pavel M, et al.: Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2020; 31: 844–860.
6. Chivukula S, Tierney J, Hertl M: Operative resection in early stage pancreatic neuroen-docrine tumors in the United States: Are we over- or undertreating patients? Surgery 2020; 167: 180–186.
7. Partelli S, et al.: Systematic review of active surveillance versus surgical management of asymptomatic small non-functioning pancreatic neuroendocrine neoplasms. British Journal of Surgery 2017; 104: 34–41; doi: 10.1002/bjs.10312.
8. Heidsma CM, et al.: Watchful waiting for small non-functional pancreatic neuroendocrine tu-mours: Nationwide prospective cohort study (PANDORA). British Journal of Surgery 2021; 108: 888–891.
9. Partelli S, et al.: Management of asymptomatic sporadic non-functioning pancreatic neuroen-docrine neoplasms no larger than 2 cm: Interim analysis of prospective ASPEN trial. British Journal of Surgery 2022; 109: 1186–1190.
10. Sugawara T, et al.: Evaluation of Survival Following Surgical Resection for Small Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. JAMA Netw Open 2023; 6.
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12. Bassi C, et al.: The 2016 update of the International Study Group (ISGPS) definition and grad-ing of postoperative pancreatic fistula: 11 Years After. Surgery 2017; 161: 584–591.
13. Diener MK, et al.: Efficacy of stapler versus hand-sewn closure after distal pancreatectomy (DISPACT): a randomised, controlled multicentre trial. The Lancet 2011; 377: 1514–1522.
14. Ratnayake CBB, et al.: Network meta-analysis comparing techniques and outcomes of stump closure after distal pancreatectomy. British Journal of Surgery 2019; 106: 1580–1589.
15. Hassenpflug M, et al.: Teres Ligament Patch Reduces Relevant Morbidity After Distal Pancreatectomy (the DISCOVER Randomized Controlled Trial). Ann Surg 2016; 264: 723–730.

GASTROENTEROLOGIE PRAXIS 2024; 2(1): 10–15