Tumores neuroendócrinos do pâncreas

Os tumores neuroendócrinos do pâncreas tornaram-se significativamente mais importantes nos últimos anos. Este facto está relacionado com a utilização crescente de exames imagiológicos, como a TAC abdominal e a RMN, em que as NET do pâncreas são normalmente descobertas como achados acidentais. As PancNENs representam cerca de 3% de todas as neoplasias pancreáticas, das quais cerca de 20% são tumores funcionais e 80% não funcionais.

Os tumores neuroendócrinos do pâncreas tornaram-se significativamente mais importantes nos últimos anos. Este facto está relacionado com a utilização crescente de exames imagiológicos, como a TAC abdominal e a RMN, em que as NET do pâncreas são normalmente descobertas como achados acidentais. Várias personalidades famosas, como Steve Jobs (1955–2011) e Aretha Franklin (1942–2018), morreram de carcinomas neuroendócrinos pancreáticos.

As PancNENs representam cerca de 3% de todas as neoplasias pancreáticas, das quais cerca de 20% são tumores funcionais e 80% não funcionais. Nos EUA, a incidência de PancNET aumentou de 0,27 para 1,0/100 000 casos por ano entre 2000 e 2016. De acordo com estudos do National Cancer Institute, a incidência de PancNET com um diâmetro de 1,1-2,0 cm aumentou mais de 700% num intervalo de 22 anos. A PET-CT ⁶⁸Ga-DOTATOC está a desempenhar um papel cada vez mais importante no diagnóstico desta entidade tumoral. O fator de prognóstico mais importante para estes tumores é o valor de Ki-67.

Os factores de risco conhecidos para o desenvolvimento de um tumor pancreático neuroendócrino são o tabagismo, o aumento do IMC, a doença da vesícula biliar, o abuso de etilo e a diabetes mellitus. Estes tumores também ocorrem mais frequentemente no contexto de síndromes hereditárias, como a MEN 1, a síndrome de von Hippel-Lindau e a TSC (esclerose tuberosa).

Este artigo fornece uma visão geral dos tumores neuroendócrinos pancreáticos e centra-se principalmente no tratamento de tumores hormono-activos benignos (insulinoma) e na importância da cirurgia para PancNET de baixo grau (G1, G2) sem metástases com um diâmetro de 1,1-2,0 cm.

Classificação da OMS para PancNEN e visão geral

Os PancNENs foram previamente classificados em tumores neuroendócrinos bem diferenciados (NET) e carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (NET) com base na sua morfologia histopatológica [1]. As diferenças moleculares podem ser observadas na deteção de várias mutações, como a TP53 ou a RB1. Nos últimos anos, foi estabelecida uma classificação clinicamente mais significativa de acordo com a OMS 2010. A classificação da OMS para estes tumores foi revista pela última vez em 2019 [2] (Quadro 1).

Este sistema de classificação combina o tamanho do tumor, o estado dos gânglios linfáticos e das metástases à distância com critérios histológicos descritivos baseados num índice KI-67 para gerar diferentes subgrupos. A NET pancreática compreende três subgrupos G₁ a G₃, histologicamente bem diferenciados, sendo que o G₃ se destaca dos outros dois grupos devido a uma elevada taxa mitótica de >20 mitoses/2 mm² e um índice AI >20%. No entanto, uma G3-NET continua a comportar-se de forma menos agressiva do que a PancNEC. Estes são ainda subdivididos num tipo de células pequenas e num tipo de células grandes. A Figura 1 apresenta uma visão geral dos diferentes tipos de tumores e das opções de tratamento correspondentes.

Os exemplos de PancNET funcionais são mais frequentemente os insulinomas, seguidos de entidades tumorais raras como o glucagonoma, o vipoma, o gastrinoma e o somatostatinoma. No caso do PancNET não funcional, o tratamento baseia-se geralmente na classificação e no tamanho do tumor. A estratégia “watchfull waiting” está atualmente estabelecida para tumores G₁ e G₂ com um diâmetro inferior a 1 cm. Os tumores G₃ ou G1_.2 >2 centímetros são normalmente ressecados, geralmente com uma linfadenectomia local correspondente.

A melhor opção de tratamento para o PancNET G1.2 com um diâmetro de 1,1-2 centímetros continua a ser objeto de um debate aceso. No caso de PancNET com metástases, são ocasionalmente efectuados transplantes de fígado após uma ressecção inicial, de acordo com os critérios Milan NET enumerados na Figura 1.

Insulinomas

90% destes tumores funcionais são benignos e devem ser ressecados, se possível. Se possível, a enucleação local é o melhor procedimento cirúrgico, com uma perda parenquimatosa significativamente menor do que uma ressecção pancreática formal (Fig. 2) . O facto de a enucleação ser tecnicamente possível depende principalmente da distância ao ducto pancreático principal (ducto de Wirsungian). No entanto, a taxa de fístula pós-operatória após enucleações locais é significativamente mais elevada na literatura do que após ressecções pancreáticas formais.

Se o insulinoma não puder ser enucleado localmente por razões técnicas, deve ser efectuada uma duodenopancreatectomia ou uma ressecção pancreática distal, dependendo da localização. Se o insulinoma estiver localizado na área do corpo, uma ressecção do segmento central é também uma opção (Fig. 3).

PancNET de baixo grau _G1, _G2, não metastático

Em contraste com os tumores benignos neuroendócrinos funcionais, para os quais a ressecção está normalmente indicada, o tamanho do tumor desempenha o papel mais importante no PancNET de baixo grau.

As directrizes para tumores com menos de 1 cm e mais de 2 cm são relativamente claras. Se o tamanho do tumor na imagiologia for inferior a 1 cm, é recomendada uma estratégia de “watchfull waiting”. A ressecção cirúrgica é geralmente recomendada para tumores com um tamanho claro superior a 2 cm, desde que não existam factores de risco relevantes relacionados com o doente. No entanto, se o tamanho do tumor medido se situar entre 1,1 e 2,0 cm, as directrizes das várias sociedades diferem nas suas recomendações ou, em alguns casos, permanecem muito pouco claras.

As directrizes americanas da NCCN (National Comprehensive Cancer Network) adaptaram as suas directrizes de 2021 e recomendam a vigilância se o tumor tiver 1-2 cm de tamanho [3]. A ENETS (European Neuroendocrine Tumour Society) também recomenda a vigilância [4], enquanto a Japanese Neuroendocrine Tumour Society (JNETS) recomenda a ressecção nestes casos. A ESMO (European Society for Medical Oncology) recomenda a ressecção num doente jovem com um alargamento do ducto pancreático principal ou se ocorrerem sintomas [5]. Existem vários estudos que falam a favor ou contra a ressecção de um Pan NET de baixo grau G₁ ou G₂.

Numa análise da base de dados nacional sobre o cancro nos EUA de 2004-2014, foram identificados todos os PancNET com menos de 2 cm [6]. Cerca de 70% dos tumores malignos recentemente diagnosticados nos EUA são registados nesta base de dados. De um total de 3243 doentes com um PancNET <2 cm, 78,7% foram ressecados. Verificou-se uma clara vantagem de sobrevivência com um procedimento cirúrgico em toda a coorte, com uma sobrevivência a cinco anos de 89,1% contra 60,1% no grupo com um procedimento conservador. Uma análise de sobrevivência multivariada confirmou a vantagem de sobrevivência, que foi estatisticamente significativa. No seu estudo, os autores apelaram à realização de mais estudos prospectivos sobre a ressecção versus a observação primária de PancNET com menos de 2 cm.

Uma revisão sistemática publicada em 2017 [7] também analisou a evolução destes tumores num grupo de observação versus doentes ressecados. Um total de 540 pacientes de cinco estudos retrospectivos foram incluídos nesta meta-análise. 60,6% estavam sob observação ativa, enquanto 39,4% foram submetidos a cirurgia. Do grupo conservador, 14,1% foram submetidos a cirurgia após o tratamento conservador inicial, principalmente devido a um aumento de tamanho. Não se registou uma única morte relacionada com o tumor no grupo de observação. A conclusão deste estudo foi que a vigilância ativa é uma boa alternativa ao tratamento cirúrgico em doentes com um pequeno tumor neuroendócrino pancreático assintomático.

Existem dois estudos prospectivos multicêntricos para doentes com um PancNET <2 cm. O ensaio PANDORA [8] é um estudo de coorte prospetivo nacional do Grupo Holandês de Cancro do Pâncreas que incluiu 76 doentes com um PancNET <2 cm entre 2017 e 2020. Durante um seguimento médio de 17 meses, 89% não apresentaram sinais de progressão do tumor, enquanto 11% apresentaram uma progressão entre 0,5 cm e 2,0 cm. A conclusão deste estudo foi que um protocolo de observação conseguiu evitar a ressecção cirúrgica em 9 de 10 doentes.

O segundo estudo é o ensaio ASPEN [9], que publicou uma análise intercalar em 2022. Este estudo multicêntrico internacional, prospetivo e não aleatório, realizado em 41 centros, incluiu todos os doentes com PancNET com um diâmetro de tumor de <2 cm. O diagnóstico teve de ser confirmado por uma biópsia por agulha fina ou por uma PET-CT DOTA marcada com ⁶⁸GA. Quatro doentes (0,08%) apresentavam metástases à distância. A decisão terapêutica de uma operação ou de uma observação era deixada ao critério de cada centro ou do doente. A conclusão deste estudo foi que a vigilância ativa é a melhor opção para os doentes com um tumor esporádico e assintomático <2 cm. Após um seguimento médio de 25 meses (16–35 meses), todos os doentes que morreram de causas não relacionadas com o tumor, à exceção de 3, ainda estavam vivos.

As indicações para cirurgia – especialmente em doentes mais jovens – são a presença de aumentos mensuráveis no tamanho ou uma dilatação do ducto pancreático principal. O último estudo sobre este tema – publicado no JAMA 2023 [10] – investigou as taxas de sobrevivência após a ressecção cirúrgica de pequenos tumores pancreáticos neuroendócrinos não funcionais. Trata-se de um estudo de coorte realizado a partir da Base de Dados Nacional sobre o Cancro 2004-2017. De um grupo total de 10.504 doentes, 4.641 doentes preencheram os critérios para PancNET com um diâmetro de tumor <2 cm. Foram formados dois grupos com diâmetros tumorais inferiores a 1 cm e diâmetros tumorais de 1,1–2,0 cm. As taxas de sobrevivência a 5 anos foram comparadas com as de doentes não operados com o mesmo tamanho de tumor. No grupo com tumor de tamanho <1 cm, a taxa de sobrevivência a 5 anos foi de 82,8% no grupo não operado contra 88,3% no grupo operado. No segundo grupo com tumores entre 1,1-2,0 cm, as taxas de sobrevivência a 5 anos foram significativamente mais elevadas no grupo operado (92,3%) do que no grupo de observação (76,0%). A conclusão deste estudo foi que a ressecção cirúrgica está associada a uma maior sobrevivência para os doentes com um tamanho inicial do tumor de 1,1–2,0 cm. No presente estudo, a taxa de metástases à distância foi de 2,3% no grupo <1 cm e de 4,9% no grupo com um diâmetro tumoral de 1,1–2,0 cm.

Uma análise de interação mostrou uma melhor sobrevivência especialmente em doentes com menos de 64 anos, ausência de comorbilidades, tratamento numa instituição académica e localização na cauda do pâncreas.

Em resumo, deve considerar-se que o risco de degenerescência maligna para os pequenos PancNET é de cerca de 5–10%, de acordo com a literatura. Infelizmente, ainda não existem marcadores de prognóstico que indiquem a progressão do tumor. A maioria dos estudos com um seguimento mediano de um máximo de 3–4 anos não consegue refletir bem o prognóstico a longo prazo, devido ao crescimento lento destes tumores. O prognóstico a longo prazo deve ser comparado com o risco de morbilidade e mortalidade cirúrgicas ao determinar a indicação para um procedimento cirúrgico.

Riscos da cirurgia pancreática

Ao discutir a morbilidade e a mortalidade na cirurgia pancreática com os cirurgiões, deve ter em mente a “regra dos 2”:

Se olharmos para a morbilidade e, sobretudo, para a mortalidade na cirurgia pancreática nos resultados publicados atualmente por centros altamente especializados, a mortalidade, em particular, é geralmente muito inferior a 3-5%.

Um estudo publicado em 2016 analisou a mortalidade intra-hospitalar a nível nacional na sequência de uma ressecção pancreática na Alemanha [11]. No período de 2009–2013, foram analisados 58003 doentes submetidos a ressecção pancreática na Alemanha. A taxa global de mortalidade intra-hospitalar foi de 10,1% e não se alterou significativamente durante o período de quatro anos. O risco de mortalidade mais elevado, de 22,9%, foi encontrado no grupo da pancreatectomia total, enquanto a mortalidade no grupo da pancreatectomia distal foi de 7,3%.

Estas elevadas taxas de mortalidade após esta cirurgia complexa são a principal razão para os esforços no sentido de centralizar estas operações complexas. Está provado que as taxas de morbilidade e de mortalidade são significativamente mais baixas nos centros com um maior número de casos. Na Suíça, este facto levou também a que a cirurgia pancreática só pudesse ser realizada em 18 hospitais no âmbito da HSM (medicina altamente especializada).

A complicação mais temida após a ressecção pancreática é a fístula pancreática, que ainda ocorre com uma incidência relativamente elevada, mesmo em centros altamente especializados. Especialmente após uma pancreatectomia distal, a incidência de uma fístula pancreática pós-operatória situa-se entre 25 e 35%. Os factores de risco são um pâncreas mole, um IMC elevado e um ducto pancreático principal estreito. Em 2016, um grupo de estudo internacional categorizou a gravidade da fístula pancreática [12]. A fístula de tipo A é uma fuga bioquímica com um valor de amilase no líquido de drenagem que é três vezes superior ao valor normal superior da amilase sérica. Normalmente, esta fístula não necessita de tratamento adicional. Se o líquido de drenagem persistir durante mais de 3 semanas e forem necessárias medidas como a drenagem percutânea ou endoscópica ou a angiografia, trata-se de uma fístula de tipo B. A fístula de tipo C é definida por uma necessidade de reoperação relacionada com a fístula, falência de órgãos ou mesmo morte do doente devido a complicações da fístula.

As complicações mais temidas da fístula, para além da infeção, são a hemorragia arterial dos vasos abdominais superiores, como a artéria hepática comum, a artéria lienal ou a artéria gástrica. Nas últimas décadas, foram desenvolvidas várias técnicas para minimizar o risco de fístula pancreática. O procedimento ideal para tratar o remanescente pancreático após uma ressecção distal esquerda é objeto de um debate aceso. Se o pâncreas for fechado com um agrafador ou sutura manual, são úteis vários materiais adesivos, como cola de fibrina ou adesivos (TachoSil). ou devem mesmo ser utilizados pensos de tecido autólogo?

A análise da questão do melhor encerramento do remanescente pancreático foi publicada num estudo aleatório na Lancet em 2011 [13]. Um grupo de 352 doentes foi aleatorizado para suturas com empilhadora versus suturas manuais. As taxas de morbilidade e mortalidade foram as mesmas nos dois grupos. A incidência de fístula pancreática pós-operatória foi de 32% no grupo do agrafador contra 28% no grupo da sutura manual; este resultado não foi estatisticamente diferente [13]. Uma meta-análise em rede comparou diferentes técnicas em relação ao risco de fístula pancreática pós-operatória após ressecção pancreática esquerda [14]. Foi incluído um total de 1984 doentes de 16 ensaios clínicos aleatórios e foram comparadas oito técnicas diferentes. A menor incidência de fístula pancreática pós-operatória clinicamente relevante foi encontrada após a cobertura autóloga (retalho do ligamento redondo) do coto pancreático. Este facto foi confirmado no estudo DISCOVER [15]. Neste ensaio prospetivo controlado e aleatório, 76 pacientes com um remendo do ligamento redondo foram comparados com um grupo de controlo do mesmo tamanho. A taxa de intervenções cirúrgicas e de intervenção foi reduzida de 35,5% para 19,7% com a cobertura com um retalho do ligamento redondo. A incidência geral de fístulas pancreáticas pós-operatórias não foi estatisticamente diferente, mas houve uma diferença significativa na incidência das temidas fístulas do tipo C. Pessoalmente, utilizo sempre um retalho autólogo pediculado do ligamento redondo para cobrir a área de ressecção pancreática após uma ressecção pancreática distal esquerda (Fig. 4).

Mensagens para levar para casa

• Os tumores pancreáticos neuroendócrinos funcionais, como os insulinomas, devem ser ressecados sempre que possível.
• Os tumores pancreáticos neuroendócrinos não funcionais <1 cm podem ser monitorizados.
• Os tumores pancreáticos neuroendócrinos não funcionais com 1,1-2 cm de diâmetro podem ser ressecados ou monitorizados em função da idade, das comorbilidades e do envolvimento do ducto (dilatação).
• Os tumores pancreáticos neuroendócrinos não funcionais >2 cm são indicações claras para a ressecção.

Literatura:

1. Robinson MD, Livesey D, Hubner RA, et al.: Future therapeutic strategies in the treatment of extrapulmonary neuroendocrine carcinoma: a review. Therapeutic Advances in Medical Oncology 2023; 15; doi: 10.1177/17588359231156870.
2. Nagtegaal ID, et al.: The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system. Histopathology 2020; 76: 182–188; doi: 10.1111/his.13975.
3. Benson AB, et al.: NCCN Guidelines Version 1.2023 Neuroendocrine and Adrenal Tumors NCCN Guidelines Panel Disclosures.
   www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1448
4. Falconi M, et al.: ENETS consensus guidelines update for the management of patients with functional pancreatic neuroendocrine tumors and non-functional pancreatic neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2016; 103: 153–171.
5. Pavel M, et al.: Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2020; 31: 844–860.
6. Chivukula S, Tierney J, Hertl M: Operative resection in early stage pancreatic neuroen-docrine tumors in the United States: Are we over- or undertreating patients? Surgery 2020; 167: 180–186.
7. Partelli S, et al.: Systematic review of active surveillance versus surgical management of asymptomatic small non-functioning pancreatic neuroendocrine neoplasms. British Journal of Surgery 2017; 104: 34–41; doi: 10.1002/bjs.10312.
8. Heidsma CM, et al.: Watchful waiting for small non-functional pancreatic neuroendocrine tu-mours: Nationwide prospective cohort study (PANDORA). British Journal of Surgery 2021; 108: 888–891.
9. Partelli S, et al.: Management of asymptomatic sporadic non-functioning pancreatic neuroen-docrine neoplasms no larger than 2 cm: Interim analysis of prospective ASPEN trial. British Journal of Surgery 2022; 109: 1186–1190.
10. Sugawara T, et al.: Evaluation of Survival Following Surgical Resection for Small Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. JAMA Netw Open 2023; 6.
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GASTROENTEROLOGIE PRAXIS 2024; 2(1): 10–15