Une nouvelle norme thérapeutique en plein essor

Plusieurs options thérapeutiques innovantes élargissent les possibilités de traitement des patients souffrant d’une insuffisance rénale chronique ( IRC). Les inhibiteurs de SGLT-2 (SGLT-2-i) peuvent désormais être considérés comme une option de traitement établie, y compris pour les patients non diabétiques atteints d’IRC. D’autre part, il a été démontré que le finerenon, un antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes, stoppe la progression de la néphropathie diabétique. L’utilisation combinée des deux lignes de traitement fait actuellement l’objet d’études.

Alors que le stade de la maladie rénale chronique est déterminé par le débit de filtration glomérulaire (DFG), la courbe de Mitch est souvent utilisée pour prédire l’évolution de la maladie. Il s’agit de la valeur réciproque de la créatinine en fonction du temps [1]. Une intervention qui peut aplatir la courbe de Mitch permet d’allonger le délai avant la nécessité de dialyse. “Nous avons plusieurs possibilités de ralentir cette progression – c’est ce que nous entendons par néphroprotection”, a expliqué le professeur Thomas Fehr, médecin-chef de médecine interne à l’Hôpital cantonal des Grisons [2].

Comment les SGLT-2-i ont révolutionné le paysage thérapeutique

“Les inhibiteurs du SGLT-2 sont le nouveau standard de la néphroprotection ‘on-top’ des IEC et aussi chez les non-diabétiques”, a déclaré le professeur Fehr [2]. Dans les années 1990, l’introduction du blocage du SRA (inhibiteurs de l’ECA, bloqueurs des récepteurs AT1) a marqué une étape importante dans le traitement de la néphropathie, et dans les années 2000, il a été reconnu que la correction de l’acidose pouvait également ralentir la progression de l’IRC. Une autre avancée majeure a été réalisée récemment avec la mise en évidence du potentiel néphroprotecteur des inhibiteurs de SGLT-2. La dapagliflozine a été la première molécule de cette classe de substances, initialement utilisée exclusivement comme antidiabétique, à être approuvée dans l’UE en 2012 [3]. En ce qui concerne les effets néphroprotecteurs, les premières études se sont d’abord limitées à la néphropathie diabétique. Entre-temps, les résultats des études DAPA-CKD et EMPA-KIDNEY ont été publiés, dans lesquelles les deux SGLT-2-i, la dapagliflozine et l’empagliflozine, ont été étudiés de manière ciblée chez des patients souffrant de CKD, mais pas de diabète.

L’étude EMPA-KIDNEY montre de manière impressionnante les effets thérapeutiques de l’empagliflozine on-top sur les effets induits par l’ECA-i : “Les diabétiques et les non-diabétiques ont tous deux bénéficié de manière significative”, a résumé le professeur Fehr. ensemble [2]. Un bénéfice a été observé à tous les stades de l’insuffisance rénale, y compris lorsque le DFG était inférieur à 45 mL/min, mais ceux qui présentaient une protéinurie plus élevée ont eu un bénéfice plus important que les autres.

Les non-diabétiques atteints d’IRC peuvent également en bénéficier

Les participants – 6600 patients atteints d’IRC au total (46% de diabétiques et 54% de non-diabétiques) – ont reçu 10 mg d’empagliflozine ou un placebo comme add-on à un blocage du système rénine-angiotensine (SRA) dosé [4]. Les patients inclus étaient atteints d’une IRC de stade 3b/4 ou d’un autre stade, mais présentant une macroalbuminurie. Les critères d’exclusion comprenaient les reins polykystiques et la transplantation rénale [5–7]. Le critère d’évaluation primaire composite comprenait une détérioration persistante du DFG (d’au moins 40% ou à une valeur <10 ml/min), une insuffisance rénale ou un décès d’origine rénale ou cardiovasculaire. Les résultats ont montré une réduction relative du risque de 28% (hazard ratio [HR], 0,72) (tableau 1) et un nombre de patients à traiter (NNT) de 26 pour le critère d’évaluation primaire. Tous les critères d’évaluation secondaires liés aux reins ont également été positifs. Pour les critères d’évaluation cardiovasculaires (par ex. hospitalisation pour insuffisance cardiaque), le niveau de signification n’a pas été atteint, contrairement à d’autres études SGLT-2-i, mais une tendance s’est dessinée.

Le professeur Fehr a expliqué que la courbe du DFG présentait une évolution typique du traitement SGLT-2-i. Au début du traitement, on observe une baisse du DFG, puis la courbe s’aplatit et ce n’est qu’après environ 12 à 18 mois qu’une amélioration se manifeste par rapport au placebo. Cette évolution est connue des études thérapeutiques antérieures avec SGLT-2-i. L’explication est la suivante : les SGLT-2-i provoquent une vasoconstriction dans les vaisseaux afférents des glomérules, ce qui entraîne une baisse initiale du DFG.

Le spectre d’action des inhibiteurs de SGLT-2, découvert au fur et à mesure, est impressionnant. Dans l’euphorie, les résultats concernant le finerenon, un antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes, ont presque été oubliés, a déclaré l’orateur.

Finerenon – “New kid on the block” pour le traitement de l’IRC diabétique

Le finerenon est une substance active appartenant au groupe des antagonistes de l’aldostérone. Il s’agit d’une substance active appartenant au groupe des antagonistes de l’aldostérone. Deux grandes études parallèles montrent que la finerenone peut ralentir la progression de la néphropathie diabétique par rapport à un placebo : FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) avait un critère d’évaluation rénal et FIGARO-DKD (Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease) un critère d’évaluation cardiovasculaire [8,9]. FIDELITY est une analyse groupée basée sur ces deux études, avec des données provenant d’un total d’environ 13 000 patients atteints d’IRC et de DT2 [10]. En résumé, les patients traités par Finerenon ont moins souvent présenté une insuffisance rénale terminale (dialyse ou transplantation rénale) et une diminution du DFG de plus de 57%, et les décès liés à l’IRC ont été moins fréquents. L’âge moyen des patients était de 65 ans ; un critère d’exclusion était l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite (HFrEF), car elle était considérée comme une indication de la spironolactone. La population de l’étude comprenait des patients qui ne toléraient pas le SGLT-2-i en raison d’effets secondaires et ceux qui présentaient une insuffisance rénale progressive rapide malgré le SGLT-2-i et l’ECA-i. Comme le montre une analyse de sous-groupe de l’étude FIDELIO, l’utilisation combinée de finerenone et d’un SGLT-2-i a pour effet secondaire favorable de réduire l’hyperkaliémie, le principal effet secondaire de finerenone. Pour en savoir plus, l’étude CONFIDENCE, actuellement en cours, évalue la combinaison de Finerenon et de SGLT-2-i dans une population d’étude plus large.

Messages Take-Home [2]

Les SGLT-2-i sont le premier choix en termes de néphroprotection après les IEC/ARB chez les patients atteints d’IRC avec ou sans diabète.
Pour les patients atteints de néphropathie diabétique qui progressent malgré l’inhibition du RAS et le SGLT-2-i ou qui ne tolèrent pas le SGLT-2-i, une nouvelle option thérapeutique est disponible avec le Finerenon.
Les connaissances et les résultats obtenus jusqu’à présent indiquent que l’association de SGLT-2-i et de finerenone peut être utile et avoir des effets synergiques.

Congrès : Congrès de printemps de la SSAIM

Littérature :

Mitch WE, et al : A simple method of estimating progression of chronic renal fail ure. Lancet 1976 ; 2 : 13.
“Therapy of chronic renal failure”, Prof. Dr med. Thomas Fehr, congrès de printemps de la SSMI, 10-12.05.2023.
«Neues Antidiabetikum Dapagliflozin», 04.12.2012, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel, (dernière consultation 20.06.2023)
Herrington WG, et al.: The EMPA-KIDNEY Collaborative Group: Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. NEJM 2023; 388(2): 117–127.
Bakris G, et al.: Effects of Canagliflozin in Patients with Baseline eGFR <30 ml/min per 1.73 m²: Subgroup Analysis of the Randomized CREDENCE Trial. Clin J Am Soc Nephrol 2020; 15(12): 1705–1714.
Chertow GM, et al.: DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of Dapagliflozin in Stage 4 Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2021; 32(9): 2352–2361.
EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Design, recruitment, and baseline characteristics of the EMPA-KIDNEY trial. Nephrol Dial Transplant 2022; 37(7): 1317–1329.
Bakris GL, et al.: FIDELIO-DKD Investigators. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. NEJM 2020; 383(23): 2219–2229.
Pitt B, et al.: FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. NEJM 2021; 385(24): 2252–2263.
Rossing P, et al.: FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD Investigators. Finerenone in Patients With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes by Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Treatment: The FIDELITY Analysis. Diabetes Care 2022; 45(12): 2991–2998.
Green JB, et al.: Design of the COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with chronic kidney disease and type 2 diabetes using a UACR Endpoint study (CONFIDENCE). Nephrol Dial Transplant 2023; 38(4): 894–903.