Infiltrazione patologica di mastociti – una sfida clinica

Nei pazienti con livelli di triptasi molto elevati, si raccomanda l’analisi della mutazione KIT nel midollo osseo. Soprattutto negli adulti, spesso si può rilevare una mutazione puntiforme nel codone 816 del gene KIT. Oltre al trattamento orientato ai sintomi, che mira ai mediatori dei mastociti, per le forme aggressive di mastocitosi sistemica sono disponibili anche terapie citoriduttive, il cui obiettivo è la riduzione del carico di mastociti neoplastici.

La mastocitosi si riferisce a un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate dalla proliferazione clonale di mastociti neoplastici in vari tessuti, soprattutto nella pelle e nel midollo osseo. Meno comunemente, possono essere colpiti anche altri organi come il tratto gastrointestinale, il fegato, la milza, i polmoni e i linfonodi [1,2]. Secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità aggiornata nel 2016, si distingue tra mastocitosi cutanea (CM), mastocitosi sistemica (SM) e sarcoma MC (MCS) [3,17]. Prof. Dr. med. Karin Hartmann, Deputato. Il Primario di Dermatologia, Responsabile del Policlinico Allergologico dell’Ospedale Universitario di Basilea, ha fornito una panoramica aggiornata del work-up diagnostico e delle opzioni terapeutiche per la mastocitosi sistemica [3,17]. Una serie di stimoli diversi (allergeni, componenti alimentari, infezioni, farmaci, stimoli fisici, veleno di insetti) possono innescare un rilascio incontrollato di mediatori dei mastociti. Questi mediatori (oltre all’istamina e alla triptasi, anche l’eparina, i leucotrieni, le prostaglandine e varie citochine) provocano sintomi eterogenei e non specifici. La mastocitosi sistemica deve essere presa in considerazione nei pazienti con anafilassi, sincope, vampate di calore, prurito o alterazioni cutanee brunastre e orticaria, oltre a disturbi gastrointestinali inspiegabili e mal di testa [4]. Nella maggior parte dei casi, i sintomi sono piuttosto lievi e possono essere controllati bene. Tuttavia, in casi isolati si sviluppano anche sindromi da attivazione dei mastociti (MCAS) con gravi condizioni di pericolo di vita, come lo shock anafilattico. Nella mastocitosi sistemica avanzata (AdvSM), c’è spesso una compromissione diretta della funzione degli organi dovuta all’infiltrazione stessa dei mastociti e, in alcuni casi, all’infiammazione associata [3,5,6].

L’elevazione della triptasi come parametro di screening

Una caratteristica tipica della mastocitosi sono le lesioni cutanee maculopapulari iperpigmentate a piccole macchie, causate da infiltrati di mastociti nella pelle. L’irritazione meccanica della pelle mostra un arrossamento orticarioide (segno di Darier) [3,7]. Tuttavia, i reperti cutanei evidenti non sono presenti in tutti i pazienti [8,9]. La triptasi sierica elevata è presente in quasi tutti i pazienti con mastocitosi sistemica ed è considerata un parametro di screening, ma non è sufficiente per la diagnosi. Un valore normale non esclude la mastocitosi sistemica [4]. Secondo la classificazione OMS 2016, la diagnosi di mastocitosi sistemica può essere fatta se sono soddisfatti il criterio principale e un criterio secondario o tre dei quattro criteri secondari (Tab. 1) [4,8]. Oltre alla biopsia del midollo osseo (Fig. 1) e ai test genetici molecolari, l’osteodensitometria è utile una volta fatta la diagnosi [4]. Nei pazienti con sintomi gastrointestinali (ad esempio, diarrea), è necessario eseguire una colonscopia con biopsia.

Approcci terapeutici orientati ai sintomi e citoriduttivi

Nella mastocitosi sistemica, si distingue tra forme indolenti, “fumanti” e aggressive. La distribuzione dei sessi è approssimativamente equilibrata. L’aspettativa di vita non è limitata nella mastocitosi sistemica indolente [9]. Le misure generali includono l’evitare i fattori scatenanti la degranulazione dei mastociti, la premedicazione con antistaminici, se necessario, e un kit di emergenza per eventuali punture di imenotteri. Per la profilassi dei sintomi indotti dalla degranulazione dei mastociti, si raccomanda l’uso regolare di un H1-bloccante non sedativo (ad esempio, cetirizina o desloratadina) [3,4]. Se sono presenti sintomi gastrointestinali, può essere preso in considerazione anche un bloccante H2 (ad esempio, la ranitidina). I glucocorticoidi (ad esempio la budesonide) possono essere utili nelle reazioni anafilattiche frequenti, nella diarrea, nel malassorbimento e nell’ascite [3,7]. In rari casi, una forma indolente si trasforma in una mastocitosi sistemica aggressiva, per cui può essere necessaria una terapia citoriduttiva (Fig. 2) [3,4].

Mastocitosi sistemica avanzata: inibitori della tirosin-chinasi

Dall’avvento degli inibitori della tirosin-chinasi, l’inibizione di KIT è diventata un approccio terapeutico interessante [3,4]. L’imatinib sistemico è un inibitore della tirosin-chinasi che può essere utilizzato per il trattamento della mastocitosi sistemica avanzata, ma non è efficace in presenza di una mutazione kit D816V [3,4]. Per le forme rapidamente progressive, può essere utilizzato l’inibitore della tirosin-chinasi midostaurin ^(Rydapt®) [10]. Midostaurin ha mostrato un tasso di risposta globale del 60% e una sopravvivenza globale mediana di 28,7 mesi in uno studio di fase II nella mastocitosi sistemica avanzata con mutazione wild-type o kit D816V [11]. L’inibitore della tirosin-chinasi ha ridotto la densità dei mastociti nel midollo osseo e i livelli sierici di triptasi, ha corretto il danno agli organi e ha ridotto la splenomegalia [11].

Avapritinib è un altro inibitore della tirosin-chinasi che ha dimostrato di essere efficace nella mastocitosi sistemica avanzata ed è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per questa indicazione dal 2021 [12]. Avapritinib è un inibitore selettivo altamente potente di Kit-D816V e del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine PDGFRA. L’efficacia di avapritinib è stata dimostrata nello studio di fase I EXPLORER e nello studio di fase II PATHFINDER [13,14]. L’attuale studio di fase II PIONEER sta confrontando l’efficacia e la sicurezza di avapritinib rispetto al placebo nei pazienti con mastocitosi sistemica indolente o “in via di estinzione” [12,14]. I risultati iniziali mostrano un miglioramento significativo dei sintomi nei pazienti con mastocitosi sistemica indolente dopo 24 settimane rispetto al placebo (il tasso di risposta è stato definito come una riduzione ≥30% del punteggio totale dei sintomi) [12]. Una dose giornaliera di 25 mg ha mostrato una buona tollerabilità senza effetti collaterali gravi o interruzione a causa di effetti collaterali [12,14]. Soprattutto nelle forme aggressive di mastocitosi che non rispondono ad altre terapie, si può prendere in considerazione la polichemioterapia o il trapianto di cellule staminali allogeniche [2,15].

Congresso: Aggiornamento sull’allergia e l’immunologia (SGAI)

Letteratura:

1. Wagner N, Staubach P: Mastocitosi – patogenesi, clinica e terapia. JDDG 2018; 16(1): 42-59.
2. Alvarez-Twose I, et al: Gestione della mastocitosi dell’adulto. Expert Opinion on Orphan Drugs 2014; 2: 321-336.
3. “Sviluppi recenti nella gestione della mastocitosi”, Prof. Karin Hartmann, MD, Allergy and Immunology Update, 27-29.1.2023.
4. Reinhart S, et al: Work-up dell’anafilassi: quando i mastociti fanno ammalare. Swiss Med Forum 2019; 19(3132): 507-511.
5. Valent P, et al: Standard e standardizzazione nella mastocitosi: dichiarazioni di consenso su diagnostica, raccomandazioni di trattamento e criteri di risposta. European journal of clinical investigation 2007; 37: 435-453.
6. Akin C: Disturbi da attivazione dei mastociti. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2: 252-257.
7. Horny HP, et al: Mastocitosi. Dtsch Arztebl 2008; 105(40): 686-692.
8. Swerdlow SH, et al: Classificazione OMS dei tumori dei tessuti ematopoietici e linfoidi. 4° ed. riveduta. Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro; 2017.
9. Theoharides TC, Valent P, Akin C: Mastociti, mastocitosi e disturbi correlati. N Engl J Med 2015; 373(2): 163-172.
10. 10 Swissmedic: brevi informazioni tecniche, https://sai.refdata.ch,(ultimo accesso 27.03.2023).
11. Gotlib J, et al: Efficacia e sicurezza della Bibliografia – 87 – Midostaurin nella mastocitosi sistemica avanzata. The New England journal of medicine 2016; 374(26): 2530-2541.
12. “Controllo delle lamentele nei pazienti con mastocitosi con le terapie farmacologiche attualmente disponibili”, Le Huyen Tram Ho, tesi di dottorato, 2022, https://refubium.fu-berlin.de/bitstream/handle/fub188/36476/,(ultimo accesso 27/03/2023).
13. Studio PATHFINDER, www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2021/04/Blueprint-Medicines-AACR-2021-Avapritinib-Advanced-SM-PATHFINDER-Presentation.pdf,(ultimo accesso 27.03.2023)
14. Processo PIONEER, https://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-announces-positive-top-line-results-pioneer, (ultimo accesso 27.03.2023)
15. Vaes M, Benghiat FS, Hermine O: Opzioni terapeutiche mirate nella mastocitosi. Frontiere della medicina 2017; 4: 110.
16. Mastocitosi, www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/mastozytose-systemische/@@guideline/html/index.html, ultimo accesso 27.03.2023)
17. Valent P, et al: Criteri diagnostici e classificazione aggiornati dei disturbi dei mastociti: una proposta di consenso. Hemasphere 2021 Oct 13;5(11): e646.
18. Crupi, F, et al: Istopatologia e genetica molecolare nella mastocitosi sistemica: implicazioni per la gestione clinica. Int J Mol Sci 2022; 23: 8772. www.mdpi.com/1422-0067/23/15/8772,(ultimo accesso 27.03.2023).

PRATICA GP 2023; 18(4): 34-35